ブラジルの成人における追加のアジュバントの有無にかかわらず、ヒト鉤虫候補ワクチンの安全性と免疫原性

人間の鉤虫感染症は、線虫寄生虫 Necator americanus および Ancylostoma duodenale によって引き起こされる土壌伝染性の蠕虫感染症です。 これは、人間の最も一般的な慢性感染症の 1 つであり、熱帯の発展途上国で最大 7 億 4,000 万人が苦しんでいます。 サハラ以南のアフリカ、東南アジア、中国、および南北アメリカの熱帯地域の貧しい農村地域で最も多くの症例が発生しています。 これらの地域では、約 32 億人が鉤虫感染の危険にさらされています。 N. americanus は世界中で最も一般的な鉤虫ですが、A. duodenale は地理的により制限されています。

世界中の鉤虫を制御するための主なアプローチは、蔓延率の高い地域に住む学齢期の子供たちにベンズイミダゾール駆虫薬を頻繁かつ定期的に大量投与することでした。 2001 年、世界保健総会は決議 54.19 を採択しました。この決議は、危険にさらされているすべての学齢期の子供の少なくとも 75% を定期的に治療することを目標として、リスクの高いグループに定期的な駆虫治療を提供することを加盟国に促しています。 しかし、ベンズイミダゾールの単回投与の治癒率は、アルベンダゾールで 61% (400 mg) と 67% (800 mg)、メベンダゾールで 19% (単回投与) と 45% (反復投与) という低い率で異なります。報告。 これらの懸念により、鉤虫を制御するための代替ツールの開発への関心が高まっています。 中等度および重度の鉤虫感染に伴う貧血を予防するためのワクチン接種は、薬物治療のみによる公衆衛生上の欠陥を軽減します。

ヒト鉤虫候補ワクチンの開発に関する現在の戦略は、鉤虫がエネルギー源として使用する宿主ヘモグロビンを消化する役割を果たす鉤虫のライフサイクルの成体段階で発現する抗原に焦点を当てています。 これらの抗原は、自然感染時にヒトの免疫系から比較的隠されているため、曝露/感染した個人で抗原特異的 IgE を誘発する可能性が低く、ワクチン接種時のアレルギー反応の可能性が低くなります。

人間の腸内に生息する鉤虫成虫の栄養および代謝要件は、寄生虫が摂取した宿主ヘモグロビンの分解に依存しています。 N. americanus 鉤虫は、生存のために宿主ヘモグロビンに依存しています。 溶血に続いて、成虫の鉤虫はヘモグロビン分解酵素の順序付けられたカスケードを使用して、ヘモグロビンをより小さな分子に切断します。 ヘモグロビンの消化に続いて、解放されたヘムは、グルタチオン S-トランスフェラーゼ-1 (GST-1) などの分子によって結合および解毒される有毒な酸素ラジカルを生成します。 N. americanus の GST-1 (Na-GST-1) は、寄生虫の吸血に重要な役割を果たす重要な酵素です。ワクチンとして使用すると、研究者は、抗原が抗酵素中和抗体を誘導し、寄生虫の吸血を妨害し、寄生虫の死を引き起こしたり、寄生虫の繁殖力を低下させたりするという仮説を立てています.

候補抗原として選択された後、Na-GST-1 は実験室および動物で、Alhydrogel® (水酸化アルミニウム懸濁液) および Alhydrogel® と Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A 水性製剤 (GLA-AF) の両方を使用して製造およびテストされました。 . Na-GST-1 は、これら 2 つの製剤のいずれかとして投与された場合、純粋で、強力で、安定していることが示されています。

この研究で試験される Na-GST-1 ワクチン製剤は、GLA-AF の添加の有無にかかわらず、Alhydrogel® に吸着された 24 kDa の組換えタンパク質 Na-GST-1 から構成されます。 Ｎａ－ＧＳＴ－１／ＧＬＡ－ＡＦ製剤については、免疫化の直前にＧＬＡ－ＡＦをＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）製剤に添加する。 両方のワクチン製剤の有効成分は、Na-GST-1 を発現するように遺伝子操作された Pichia pastoris 酵母細胞の発酵によって得られる組換え Na-GST-1 タンパク質です。

このファースト・イン・ヒューマン研究では、Na-GST-1 および Na-GST-1/GLA-AF 製剤の安全性と免疫原性の評価が 2 つの部分で実施されます。 まず、鉤虫に感染していない、または暴露されていない健康な成人が、ブラジルのベロオリゾンテの都市部に登録されます。 ブラジルの鉤虫は主に農村部の病気であり、ベロオリゾンテなどの開発された都市部ではまれです。 これらのボランティアに重大な安全上の懸念が見られない場合、研究は、ブラジルのミナスジェライス州の鉤虫が流行している地域の健康な成人の登録とワクチン接種に進みます。 ワクチン製剤は、これらのワクチンに含まれる抗原に慢性的にさらされている集団ではワクチン製剤の安全性プロファイルが異なる可能性があるため、両方の集団（すなわち、非流行地域と流行地域）でテストされます。

研究のパート I では、36 人のボランティアが 6 つのコホートの 1 つに登録されます。 最初のコホートでは、6 人が 10 µg の Na-GST-1/Alhydrogel® を投与されます。 2 番目のコホートでは、6 人が 10 µg の用量の Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF を投与されます。 3 番目と 4 番目のコホートでは、6 人のボランティアがそれぞれ 30 μg の Na-GST-1/Alhydrogel® と Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF を受け取ります。 5 番目と 6 番目のコホートでは、6 人のボランティアがそれぞれ 100 μg の Na-GST-1/Alhydrogel® と Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF を受け取ります。 これらのコホートの登録は、1 週間間隔でずらします。コホート 2 および 3 は登録され、コホート 1 の 1 週間後にワクチン接種を開始します。コホート 4 および 5 は、コホート 2 および 3 の 1 週間後にワクチン接種され、コホート 6 はワクチン接種されますコホート 4 および 5 の 1 週間後。

研究のパート II では、66 人のボランティアが 6 つの用量コホートの 1 つに徐々に登録されます。 第 1、第 3、第 5 コホートでは、ボランティアは Na-GST-1/Alhydrogel® (n=8) または Butang® (n=2) のいずれかを受け取るように無作為に割り付けられ、第 2、第 4、第 6 コホートでは、ボランティアはNa-GST-1/Alhydrogel® (n=2) または Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10) のいずれかを受け取るように無作為化されます。 Na-GST-1 を受け取るようにランダム化されたボランティアは、10 µg、30 µg、または 100 µg のいずれかの用量を受け取ります。 最近鉤虫に感染した個人でワクチン製剤が評価されることを確実にするために、研究のスクリーニング中に実施された糞便検査に基づいて、鉤虫に感染したパートIIコホートのそれぞれに少なくとも4人の個人が登録されます。または参加者の最初のワクチン接種が計画された日から3か月以内に感染が記録された人。

研究者は、5 つの主な理由から、比較ワクチンとして Butang® B 型肝炎ワクチン (Instituto Butantan、サンパウロ、ブラジル) を選択しました。確立された安全記録、(3) アルミニウム含有免疫刺激剤に吸着された酵母由来の組換えタンパク質である、(4) Alhydrogel で免疫刺激された Na-GST-1 と同じ物理的外観を有する、および (5) その投与スケジュールが許す研究デザインへの組み込みが容易。 さらに、Butang® はブラジルで最も広く使用されている B 型肝炎ワクチンであり、年間 1,500 万回以上の接種が行われています。

各参加者は、割り当てられた治験薬を 56 日間隔で 3 回投与されます（つまり、 0日目、56日目および112日目)。 試験は合計 24 か月続く予定です。 各参加者は、最初の注射時から 16 か月間追跡されます。

安全性パラメーターは、研究の両方の部分を通して監視されます。 両方の部分の主要な免疫学的エンドポイントは、抗原特異的抗体反応の測定です。