브라질 성충에서 추가 애주번트가 있거나 없는 인간 십이지장충 후보 백신의 안전성 및 면역원성

인간 십이지장충 감염은 선충류 기생충인 Necator americanus 및 Ancylostoma duodenale에 의해 발생하는 토양 전염성 연충 감염입니다. 그것은 열대 개발도상국에서 최대 7억 4천만 명의 사람들을 괴롭히는 인간의 가장 흔한 만성 감염 중 하나입니다. 가장 많은 사례는 사하라 이남 아프리카, 동남아시아, 중국 및 아메리카 열대 지역의 빈곤한 시골 지역에서 발생합니다. 약 32억 명의 사람들이 이 지역에서 십이지장충 감염 위험에 처해 있습니다. N. americanus는 전 세계적으로 가장 흔한 구충인 반면 A. duodenale은 지리적으로 더 제한적입니다.

전 세계적으로 십이지장충 방제에 대한 주요 접근 방식은 유병률이 높은 지역에 거주하는 학령기 어린이에게 벤즈이미다졸 구충제를 빈번하고 주기적으로 대량 투여하는 것입니다. 2001년 세계보건총회는 결의안 54.19를 채택하여 위험에 처한 취학 연령 아동의 75% 이상을 정기적으로 치료하는 것을 목표로 고위험군에 정기적인 구충제 치료를 제공할 것을 회원국에 촉구했습니다. 그러나 벤지미다졸 단일 용량에 대한 치료율은 알벤다졸의 경우 61%(400mg) 및 67%(800mg), 메벤다졸의 경우 19%(단회 용량) 및 45%(반복 용량)로 다양합니다. 보고했다. 이러한 우려로 인해 십이지장충 제어를 위한 대체 도구 개발에 대한 관심이 생겼습니다. 중등도 및 고강도 십이지장충 감염과 관련된 빈혈을 예방하기 위한 예방접종은 약물 치료만으로 인한 공중 보건 결함을 완화할 것입니다.

인간 구충 후보 백신 개발을 위한 현재 전략은 구충이 에너지원으로 사용하는 숙주 헤모글로빈을 소화하는 역할을 하는 구충 생활 주기의 성체 단계 동안 발현되는 항원에 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 항원은 자연 감염 동안 인간 면역 체계에서 상대적으로 숨겨지므로 노출/감염된 개인에서 항원 특이 IgE를 유도할 가능성이 낮아 백신 접종 시 알레르기 반응의 가능성을 줄입니다.

인간 장에 사는 성충 구충의 영양 및 대사 요구 사항은 벌레가 섭취한 숙주 헤모글로빈의 분해에 따라 달라집니다. N. americanus 십이지장충은 생존을 위해 숙주 헤모글로빈에 의존합니다. 용혈 후 성체 십이지장충은 헤모글로빈을 더 작은 분자로 분해하기 위해 정렬된 헤모글로빈 분해 효소를 사용합니다. 헤모글로빈 소화 후, 유리된 헴은 글루타티온 S-트랜스퍼라제-1(GST-1)과 같은 분자에 의해 결합되고 해독될 수 있는 독성 산소 라디칼을 생성합니다. N. americanus의 GST-1(Na-GST-1)은 기생충의 혈액 공급에 역할을 하는 중요한 효소입니다. 백신으로 사용될 때 연구자들은 항원이 기생충의 혈액 공급을 방해하고 기생충을 죽게 하거나 벌레의 번식력을 감소시키는 항효소 중화 항체를 유도할 것이라는 가설을 세웁니다.

Na-GST-1은 후보 항원으로 선정된 후 Alhydrogel®(수산화알루미늄 현탁액) 및 Alhydrogel® 플러스 Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A 수성 제제(GLA-AF)를 사용하여 실험실과 동물에서 성공적으로 제조 및 테스트되었습니다. . Na-GST-1은 이 두 제제 중 하나로 투여될 때 순수하고 강력하며 안정적인 것으로 나타났습니다.

이 연구에서 테스트할 Na-GST-1 백신 제제는 GLA-AF를 추가하거나 추가하지 않고 Alhydrogel®에 흡착된 24kDa 재조합 단백질 Na-GST-1로 구성됩니다. Na-GST-1/GLA-AF 제제의 경우, GLA-AF는 면역화 직전에 Alhydrogel® 제제에 첨가됩니다. 두 백신 제형의 활성 성분은 Na-GST-1을 발현하도록 유전자 조작된 Pichia pastoris 효모 세포의 발효에 의해 파생된 재조합 Na-GST-1 단백질입니다.

이 최초의 인간 연구에서 Na-GST-1 및 Na-GST-1/GLA-AF 제형의 안전성 및 면역원성에 대한 평가는 두 부분으로 수행됩니다. 첫째, 십이지장충에 감염되거나 노출된 적이 없는 건강한 성인을 브라질 벨루오리존치의 도심에 등록합니다. 브라질의 십이지장충은 주로 시골 지역의 질병이며 벨루오리존치와 같은 개발된 도시 지역에서는 흔하지 않습니다. 이 지원자들에게서 중대한 안전 문제가 관찰되지 않으면 연구는 브라질 미나스 제라이스주의 십이지장충 풍토 지역에서 건강한 성인을 등록하고 예방 접종을 진행할 것입니다. 백신 제형의 안전성 프로파일이 이들 백신에 함유된 항원에 만성적으로 노출된 집단에서 다를 수 있다는 가능성을 고려하여, 백신 제형은 두 집단(즉, 비풍토성 및 풍토성 지역)에서 시험될 것이다.

연구의 1부에서는 36명의 지원자가 6개의 코호트 중 하나에 등록됩니다. 첫 번째 코호트에서는 6명이 Na-GST-1/Alhydrogel® 10µg 용량을 투여받습니다. 두 번째 집단에서는 6명이 10µg 용량의 Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF를 투여받게 됩니다. 세 번째 및 네 번째 코호트에서 6명의 지원자는 각각 30µg Na-GST-1/Alhydrogel® 및 Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF를 받게 됩니다. 다섯 번째 및 여섯 번째 코호트에서는 6명의 지원자가 각각 100µg Na-GST-1/Alhydrogel® 및 Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF를 받게 됩니다. 이들 코호트의 등록은 1주 간격으로 시차를 둘 것입니다: 코호트 2 및 3은 등록되고 코호트 1 후 1주에 백신접종을 시작하고, 코호트 4 및 5는 코호트 2 및 3 후 1주 후에 백신을 접종하고, 코호트 6은 백신을 접종할 것입니다. 코호트 4 및 5 이후 1주일.

연구의 파트 II에서 66명의 지원자가 6개의 용량 코호트 중 하나에 점진적으로 등록됩니다. 첫 번째, 세 번째 및 다섯 번째 코호트에서 지원자는 무작위로 Na-GST-1/Alhydrogel®(n=8) 또는 Butang®(n=2)을 투여받게 되며, 두 번째, 네 번째 및 여섯 번째 코호트에서 지원자는 Na-GST-1/Alhydrogel®(n=2) 또는 Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF(n=10)를 받도록 무작위 배정됩니다. Na-GST-1을 투여하도록 무작위 배정된 지원자는 10µg, 30µg 또는 100µg 용량을 받게 됩니다. 백신 제제가 최근 구충에 감염된 개인에서 평가될 것임을 보장하기 위해, 적어도 4명의 개인이 연구를 위한 스크리닝 동안 수행된 대변 검사에 기초하여 구충에 감염된 각 파트 II 코호트에 등록될 것이며, 또는 참가자의 첫 번째 백신 접종 예정일로부터 3개월 이내에 감염 기록이 있는 사람.

연구자들은 다음과 같은 5가지 주요 이유로 Butang® B형 간염 백신(Instituto Butantan, 브라질 상파울루)을 비교 백신으로 선택했습니다. (3) 알루미늄 함유 면역자극제에 흡착된 효모 유래 재조합 단백질이며, (4) Alhydrogel로 면역자극된 Na-GST-1과 외형이 동일하고, (5) 투여 일정이 허용 연구 설계에 쉽게 통합됩니다. 또한 Butang®은 브라질에서 가장 널리 사용되는 B형 간염 백신으로 연간 1,500만 회 이상 접종됩니다.

각 참가자는 56일 간격(즉, 0일, 56일 및 112일). 재판은 총 24개월 동안 진행될 것으로 예상된다. 각 참가자는 첫 번째 주사 시점부터 16개월 동안 추적됩니다.

안전 매개변수는 연구의 두 부분에 걸쳐 모니터링됩니다. 두 부분 모두에 대한 1차 면역학적 종점은 항원 특이적 항체 반응의 측정이 될 것입니다.