Sikkerhet og immunogenisitet til en human hakeormkandidatvaksine med eller uten ekstra adjuvans hos brasilianske voksne

Human hakeorminfeksjon er en jordoverført helminthinfeksjon forårsaket av nematodeparasittene Necator americanus og Ancylostoma duodenale. Det er en av de vanligste kroniske infeksjonene hos mennesker, og rammer opptil 740 millioner mennesker i utviklingslandene i tropene. Det største antallet tilfeller forekommer i fattige landlige områder i Afrika sør for Sahara, Sørøst-Asia, Kina og de tropiske områdene i Amerika. Omtrent 3,2 milliarder mennesker er i faresonen for hakeormsmitte i disse områdene. N. americanus er den vanligste hakeormen på verdensbasis, mens A. duodenale er mer geografisk begrenset.

Den primære tilnærmingen til hakeormkontroll over hele verden har vært den hyppige og periodiske masseadministrasjonen av benzimidazol-anthelmintika til barn i skolealder som bor i høyprevalensområder. I 2001 vedtok Verdens helseforsamling resolusjon 54.19 som oppfordrer medlemslandene til å gi regelmessig anthelmintisk behandling til høyrisikogrupper med mål om regelmessig behandling av minst 75 % av alle risikoutsatte barn i skolealder. Imidlertid varierer kureringsratene for en enkelt dose av en benzimidazol med rater så lave som 61 % (400 mg) og 67 % (800 mg) for albendazol og 19 % (enkeltdose) og 45 % (gjentatt dose) for mebendazol. rapportert. Disse bekymringene har skapt interesse for å utvikle alternative verktøy for krokormkontroll. Vaksinasjon for å forhindre anemi forbundet med moderat og kraftig hakeorminfeksjon vil lindre folkehelsemanglene ved medikamentell behandling alene.

Den nåværende strategien for utvikling av Human Hookworm-kandidatvaksiner er fokusert på antigener uttrykt under voksenstadiet av krokormens livssyklus som spiller en rolle i fordøyelsen av vertshemoglobinet, brukt av ormen som energikilde. Disse antigenene er relativt skjult for det menneskelige immunsystemet under naturlig infeksjon, og har derfor en lav sannsynlighet for å indusere antigenspesifikk IgE hos eksponerte/infiserte individer, noe som reduserer potensialet for allergisk reaksjon ved vaksinasjon.

De ernæringsmessige og metabolske kravene til den voksne hakeormen som lever i menneskets tarm er avhengig av nedbrytning av vertshemoglobin som har blitt inntatt av ormen. N. americanus hakeorm er avhengig av vertshemoglobin for å overleve. Etter hemolyse bruker voksne hakeorm en ordnet kaskade av hemoglobinaser for å spalte hemoglobin til mindre molekyler. Etter hemoglobinfordøyelsen genererer det frigjorte hemet giftige oksygenradikaler som kan bindes og avgiftes av molekyler som glutation S-transferase-1 (GST-1). GST-1 av N. americanus (Na-GST-1) er et kritisk enzym som spiller en rolle i parasittblodfôring; Når det brukes som vaksine, antar etterforskerne at antigenet vil indusere anti-enzymnøytraliserende antistoffer som vil forstyrre parasittblodmating og forårsake parasittdød eller redusere ormens fruktbarhet.

Etter valget som et kandidatantigen har Na-GST-1 blitt produsert og testet i laboratoriet og på dyr med både Alhydrogel® (aluminiumhydroksidsuspensjon) og Alhydrogel® pluss Gluco-Pyranosylphospho-Lipid A vandig formulering (GLA-AF) . Na-GST-1 har vist seg å være ren, potent og stabil når den administreres som en av disse to formuleringene.

Na-GST-1-vaksineformuleringene som skal testes i denne studien består av det 24 kDa rekombinante proteinet Na-GST-1 adsorbert til Alhydrogel® enten med eller uten tilsetning av GLA-AF. For Na-GST-1/GLA-AF-formuleringen vil GLA-AF tilsettes til Alhydrogel®-formuleringen umiddelbart før immunisering. Den aktive ingrediensen i begge vaksineformuleringene er det rekombinante Na-GST-1-proteinet som er avledet ved fermentering av Pichia pastoris-gjærceller som er genetisk konstruert for å uttrykke Na-GST-1.

I denne første-i-menneske-studien vil evalueringen av sikkerheten og immunogenisiteten til Na-GST-1- og Na-GST-1/GLA-AF-formuleringene bli utført i to deler. For det første vil friske voksne som ikke har blitt infisert med eller utsatt for hakeorm, bli registrert i bysentrum av Belo Horizonte, Brasil. Hakeorm i Brasil er først og fremst en landlig sykdom og er uvanlig i utviklede urbane områder som Belo Horizonte. Hvis ingen vesentlige sikkerhetsproblemer observeres hos disse frivillige, vil studien fortsette med å registrere og vaksinere friske voksne i en krokorm-endemisk region i delstaten Minas Gerais, Brasil. Vaksineformuleringene vil bli testet i begge populasjoner (dvs. ikke-endemiske og endemiske områder), gitt muligheten for at sikkerhetsprofilen til vaksineformuleringene kan være forskjellig i en populasjon som har vært kronisk eksponert for antigenet i disse vaksinene.

I del I av studien vil 36 frivillige bli registrert i ett av seks årskull. I den første kohorten vil 6 individer motta 10 µg dosen av Na-GST-1/Alhydrogel®; i den andre kohorten vil 6 individer motta 10 µg dose av Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; i tredje og fjerde kohort vil 6 frivillige hver motta henholdsvis 30 µg Na-GST-1/Alhydrogel® og Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF; mens i den femte og sjette kohorten vil 6 frivillige hver motta henholdsvis 100 µg Na-GST-1/Alhydrogel® og Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF. Registreringen av disse kohortene vil bli forskjøvet med én ukes intervaller: Kohort 2 og 3 vil bli registrert og begynne vaksinasjoner 1 uke etter kohort 1, kohorter 4 og 5 vil bli vaksinert 1 uke etter kohort 2 og 3, og kohort 6 vil bli vaksinert 1 uke etter kull 4 og 5.

I del II av studien vil 66 frivillige gradvis bli registrert i en av seks dosekohorter. I første, tredje og femte kull vil frivillige bli randomisert til å motta enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=8) eller Butang® (n=2), mens i andre, fjerde og sjette kull vil frivillige randomiseres til å motta enten Na-GST-1/Alhydrogel® (n=2) eller Na-GST-1/Alhydrogel®/GLA-AF (n=10). Frivillige som er randomisert til å motta Na-GST-1 vil motta enten 10 µg, 30 µg eller 100 µg dosen. For å sikre at vaksineformuleringene vil bli evaluert hos individer som nylig er infisert med hakeorm, vil minst 4 individer bli registrert i hver av del II-kohortene som ble infisert med hakeorm basert på avføringsundersøkelsen utført under screeningen for studien, eller som hadde en dokumentert infeksjon innen 3 måneder etter planlagt dato for første vaksinasjon for deltakeren.

Etterforskerne har valgt Butang® hepatitt B-vaksinen (Instituto Butantan, Sao Paulo, Brasil) som komparatorvaksinen av fem hovedgrunner: (1) den vil sannsynligvis gi noen fordeler for deltakerne som mottar den, (2) den har en etablert sikkerhetsrekord, (3) det er et gjæravledet rekombinant protein adsorbert til et aluminiumholdig immunstimulerende middel, (4) det har samme fysiske utseende som Na-GST-1 immunstimulert med Alhydrogel, og (5) dets doseringsplan tillater enkel inkorporering i studiedesignet. Videre er Butang® den mest brukte hepatitt B-vaksinen i Brasil, med over 15 millioner doser distribuert årlig.

Hver deltaker vil motta 3 doser av det tildelte studiemidlet gitt med 56 dagers intervaller (dvs. dag 0, dag 56 og dag 112). Rettssaken forventes å vare i totalt 24 måneder. Hver deltaker vil bli fulgt i 16 måneder fra tidspunktet for den første injeksjonen.

Sikkerhetsparametere vil bli overvåket gjennom begge deler av studien. Det primære immunologiske endepunktet for begge deler vil være måling av den antigenspesifikke antistoffresponsen.