Zlepšuje Fampridine SR kognitivní únavu u pacientů s roztroušenou sklerózou?

Fampridin-SR (4-aminopyridin) je perorální lék s pomalým uvolňováním, který působí jako selektivní neuronální blokátor draslíkových kanálů. Byl zkoumán v několika studiích roztroušené sklerózy (RS) a bylo prokázáno, že zlepšuje chůzi, únavu a vytrvalost. Hypotéza o způsobu účinku fampridinu u pacientů s RS je založena na skutečnosti, že demyelinizované axony nevedou účinně akční potenciály částečně kvůli abnormálním draslíkovým proudům, které přispívají k selhání vedení zkrácením trvání a amplitudy akčního potenciálu. Blokátory draslíkových kanálů, jako je 4-aminopyridin nebo 3,4-diaminopyridin, tedy zlepšují šíření nervového impulsu tím, že podporují tvorbu akčního potenciálu, zlepšují vedení a zabraňují blokádě vedení. V randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III bylo 301 pacientů léčeno buď fampridinem (10 mg BID n=229) nebo placebem (n=72). Konzistentní zlepšení při chůzi na 25 stop (T25FW) bylo primárním výsledným měřítkem. Podíl pacientů, kteří se zlepšili na T25FW, byl vyšší ve skupině s fampridinem než ve skupině s placebem (35 % vs. 8 %; p

RS a kognitivní únava Odhaduje se, že 43–60 % pacientů s RS má kognitivní dysfunkci a studie využívající objektivní neuropsychologické (NP) testy trvale prokazují zhoršení rychlosti zpracování informací a trvalé pozornosti. Dále si pacienti s RS stěžují na "kognitivní únavu", což je symptom, který může nebo nemusí být spojen s generalizovanou/centrální únavou. Kognitivní únava byla definována jako pokles kognitivní výkonnosti během úkolu vyžadujícího trvalou kognitivní aktivitu. Ačkoli bylo prokázáno, že generalizovaná nebo motorická/svalová únava ovlivňuje subjektivní hodnocení kognitivní výkonnosti, neovlivňuje výkonnost na základě objektivních kognitivních měření. Naproti tomu kognitivní únava byla u pacientů s RS prokázána objektivními neuropsychologickými testy. Kujala et al (1995) zkoumali pacienty s RS s mírnou kognitivní poruchou a bez ní na úkol trvalé pozornosti. Obě skupiny v průběhu času klesaly, zatímco zdravé kontroly nikoli. Krupp et al (2000) zadali úkol verbálního učení/paměti dvakrát oddělený nepřetržitým kognitivně namáhavým úkolem zahrnujícím rychlost zpracování a pozornost. Normální kontroly prokázaly zvýšení počtu vybavených slov (+2,6) při 2. podání testu, jak se očekávalo v důsledku cvičného účinku. Naproti tomu subjekty s RS vykázaly pokles skóre testu (-1,8) při 2. podání testu. Tento rozdíl byl zjištěn navzdory tomu, že obě skupiny subjektivně uváděly nárůst duševní únavy během testovacího období. Nakonec Schwid a kol. (2003) zkoumali pokles výkonu na Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), měřítko rychlosti zpracování a trvalé pozornosti. tam bylo 5,3-5,8% pokles správných odpovědí při srovnání výkonu subjektů s RS na začátku vs. na konci testu. Normální kontroly nevykazovaly výrazné snížení výkonu.

Léčba kognitivní poruchy a kognitivní únavy související s RS Ukázalo se, že v současnosti schválené léky specifické pro RS ovlivňují fyzické postižení, míru relapsů a progresi MRI u subjektů s RS, ale kognitivní funkce, únava a kognitivní únava nebyly hlavním cílem žádné z těchto studií. Dále se symptomatická léčba generalizované únavy nezaměřovala na kognitivní únavu. Studie l-amfetaminu nalezly pozitivní odezvu na měření rychlosti zpracování u malého vzorku subjektů s RS, ale větší, multicentrická placebem kontrolovaná studie provedená Morrowem a kol. nenalezla žádný významný přínos. Kognitivní únava nebyla v této studii konkrétně řešena.

Aminopyridiny a kognice v populaci s RS Pouze dvě předchozí studie se zabývaly účinkem aminopyridinů na kognici u subjektů s RS. V jedné studii nebyl zjištěn žádný přínos. Je důležité poznamenat, že primárním cílem studie bylo prozkoumat změny v generalizované únavě a kognitivní výsledky byly pouze terciární. Dále, použitá míra pozornosti nebyla ověřena v populaci RS. V druhé studii byl porovnáván výkon na Rao's Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRN-B) před a po léčbě 4-aminopyridinem. Byl zjištěn trend zlepšení u měření verbálního učení au druhé verze PASAT 2.0, ale zjištění nebyla statisticky významná. Nicméně soud byl nedostatečný, s pouze 20 subjekty.

Shrnutí Kognitivní poruchy a kognitivní únava jsou u RS běžné, ale v současnosti neexistuje účinná léčba těchto oslabujících symptomů. Na základě navrhovaného mechanismu účinku fampridinu je pravděpodobné, že zlepší kognitivní únavu u RS zlepšením nervového vedení. Pomocí placebem kontrolované zkřížené studie s dvoutýdenním vymývacím obdobím mezi nimi lze porovnat změny v testech pozornosti a rychlosti zpracování za těchto dvou podmínek. Vzhledem k tomu, že kognitivní porucha je hlavní příčinou pracovní neschopnosti a má také negativní dopad na sociální aktivity a vztahy, zlepšení kognitivní únavy pozitivně přispěje ke kvalitě života pacientů s RS.

Cíle zkoušek

Zjistit, zda má fampridin SR 10 mg BID příznivý účinek na kognitivní únavu u pacientů s RS.

Návrh a délka studia

Design je zkřížená, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie se čtyřtýdenní léčbou lékem (fampridin 10 mg BID) a placebem oddělenými jednotýdenním vymývacím obdobím. Při každé návštěvě následující po návštěvě 1 vyzveme subjekty, aby zajistily podobné prostředí a chování jako při prvním hodnocení (tj. množství spánku, příjem kofeinu atd.), abyste se pokusili zajistit podobné nastavení testování. Kromě toho budou hodnocení probíhat v podobnou denní dobu jako návštěva 1.