Fampridine SR migliora l'affaticamento cognitivo nei pazienti con sclerosi multipla?

Fampridine-SR (4-aminopiridina) è un farmaco orale a rilascio lento che agisce come un bloccante neuronale selettivo dei canali del potassio. È stato studiato in diversi studi sulla sclerosi multipla (SM) e ha dimostrato di migliorare la deambulazione, l'affaticamento e la resistenza. L'ipotesi per la modalità d'azione della fampridina nei pazienti con SM si basa sul fatto che gli assoni demielinizzati non conducono efficacemente i potenziali d'azione, in parte a causa di correnti di potassio anomale che contribuiscono al fallimento della conduzione diminuendo la durata e l'ampiezza del potenziale d'azione. Pertanto, i bloccanti dei canali del potassio come la 4-aminopiridina o la 3,4 diaminopiridina migliorano la propagazione dell'impulso nervoso migliorando la formazione del potenziale d'azione, migliorando la conduzione e prevenendo il blocco della conduzione. In uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, 301 pazienti sono stati trattati con fampridina (10 mg BID n=229) o placebo (n=72). Il miglioramento costante della camminata di 25 piedi a tempo (T25FW) è stata la misura di esito primaria. La percentuale di coloro che sono migliorati con il T25FW è stata più alta nel gruppo fampridina rispetto al gruppo placebo (35% vs. 8%; p

SM e affaticamento cognitivo Si stima che il 43-60% dei pazienti con SM soffra di disfunzione cognitiva e gli studi che utilizzano test neuropsicologici (NP) oggettivi hanno costantemente dimostrato una compromissione della velocità di elaborazione delle informazioni e dell'attenzione sostenuta. Inoltre, i pazienti affetti da SM lamentano "stanchezza cognitiva", un sintomo che può o meno essere associato a stanchezza generalizzata/centrale. L'affaticamento cognitivo è stato definito come un declino delle prestazioni cognitive durante un'attività che richiede un'attività cognitiva sostenuta. Sebbene sia stato dimostrato che l'affaticamento generalizzato o motorio/muscolare influisca sulla valutazione soggettiva delle prestazioni cognitive, non influisce sulle prestazioni su misure cognitive oggettive. Al contrario, l'affaticamento cognitivo è stato dimostrato nei pazienti con SM su test neuropsicologici oggettivi. Kujala et al (1995) hanno esaminato pazienti con SM con e senza decadimento cognitivo lieve in un compito di attenzione sostenuta. Entrambi i gruppi sono diminuiti nel tempo mentre i controlli sani no. Krupp et al (2000) hanno somministrato un compito di apprendimento/memoria verbale due volte separato da un compito cognitivamente impegnativo continuo che coinvolge velocità di elaborazione e attenzione. I controlli normali hanno dimostrato un aumento del numero di parole richiamate (+2,6) alla 2a somministrazione del test, come previsto per effetto della pratica. Al contrario, i soggetti con SM hanno mostrato una diminuzione dei punteggi del test (-1,8) alla seconda somministrazione del test. Questa differenza è stata riscontrata nonostante entrambi i gruppi riferissero soggettivamente un aumento dell'affaticamento mentale durante il periodo di test. Infine, Schwid et al (2003) hanno esaminato il calo delle prestazioni durante il Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), una misura della velocità di elaborazione e dell'attenzione sostenuta. C'era un 5,3-5,8% declino delle risposte corrette quando si confrontano le prestazioni dei soggetti con SM all'inizio e alla fine del test. I controlli normali non hanno mostrato una riduzione significativa delle prestazioni.

Trattare il deterioramento cognitivo e l'affaticamento cognitivo associati alla SM È stato dimostrato che i farmaci specifici per la SM attualmente approvati influenzano la disabilità fisica, il tasso di recidiva e la progressione della risonanza magnetica nei soggetti con SM, ma la cognizione, l'affaticamento e l'affaticamento cognitivo non sono stati l'obiettivo principale di nessuno di questi studi. Inoltre, i trattamenti sintomatici per l'affaticamento generalizzato non si sono concentrati sull'affaticamento cognitivo. Gli studi sulla l-anfetamina hanno trovato una risposta positiva sulle misure della velocità di elaborazione in un piccolo campione di soggetti con SM, ma uno studio più ampio e multicentrico controllato con placebo di Morrow et al non ha riscontrato alcun beneficio significativo. L'affaticamento cognitivo non è stato specificamente affrontato in questo studio.

Aminopiridine e cognizione nella popolazione con SM Solo due studi precedenti hanno affrontato l'effetto delle aminopiridine sulla cognizione nei soggetti con SM. In uno studio, non è stato trovato alcun beneficio. È importante notare che lo scopo principale dello studio era quello di esaminare i cambiamenti nell'affaticamento generalizzato e che gli esiti cognitivi erano solo esiti terziari. Inoltre, la misura dell'attenzione utilizzata non è stata convalidata nella popolazione con SM. Nell'altro studio, sono state confrontate le prestazioni sulla breve batteria neuropsicologica ripetibile di Rao (BRN-B) prima e dopo il trattamento con 4-aminopiridina. È stata rilevata una tendenza al miglioramento delle misure di apprendimento verbale e della seconda versione del PASAT 2.0, ma i risultati non sono stati statisticamente significativi. Tuttavia il processo è stato sottodimensionato, con solo 20 soggetti.

Sommario Il deterioramento cognitivo e l'affaticamento cognitivo sono comuni nella SM, ma attualmente non esistono trattamenti efficaci per questi sintomi debilitanti. Sulla base del meccanismo d'azione proposto della fampridina, è probabile che migliorerà l'affaticamento cognitivo nella SM migliorando la conduzione nervosa. Utilizzando uno studio incrociato controllato con placebo con un periodo di sospensione di due settimane nel mezzo, è possibile confrontare i cambiamenti nei test di attenzione e velocità di elaborazione nelle due condizioni. Poiché il deterioramento cognitivo è la principale causa di disabilità lavorativa, oltre ad avere un impatto negativo sulle attività sociali e sulle relazioni, il miglioramento dell'affaticamento cognitivo contribuirà positivamente alla qualità della vita dei pazienti affetti da SM.

Obiettivi di prova

Per determinare se la fampridina SR 10 mg BID ha un effetto benefico sull'affaticamento cognitivo nei pazienti con SM.

Disegno e durata dello studio

Il progetto è uno studio incrociato, controllato con placebo, in doppio cieco con quattro settimane di trattamento per il farmaco (fampridina 10 mg due volte al giorno) e placebo separate da un periodo di sospensione di una settimana. Per ogni visita successiva alla visita 1, incoraggeremo i soggetti a garantire compartimenti ambientali e comportamentali simili a quelli della prima valutazione (es. quantità di sonno, assunzione di caffeina, ecc.) per cercare di garantire impostazioni di test simili. Inoltre, le valutazioni si svolgeranno negli stessi orari della giornata della visita 1.