A Fampridine SR javítja a kognitív fáradtságot a szklerózis multiplexes betegekben?

A Fampridine-SR (4-aminopiridin) egy lassú felszabadulású orális gyógyszer, amely szelektív neuronális káliumcsatorna-blokkolóként működik. Számos sclerosis multiplex (MS) vizsgálatban vizsgálták, és kimutatták, hogy javítja a mozgást, a fáradtságot és az állóképességet. A fampridin hatásmechanizmusára vonatkozó hipotézis SM betegekben azon a tényen alapul, hogy a demyelinizált axonok nem vezetnek hatékonyan akciós potenciált, részben a rendellenes káliumáramok miatt, amelyek az akciós potenciál időtartamának és amplitúdójának csökkentésével hozzájárulnak a vezetési zavarhoz. Így a káliumcsatorna-blokkolók, például a 4-amino-piridin vagy a 3,4-diamino-piridin javítják az idegimpulzusok terjedését az akciós potenciál képződésének fokozásával, a vezetés javításával és a vezetési blokk megelőzésével. Egy randomizált, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatban 301 beteget kezeltek fampridinnel (10 mg BID n=229) vagy placebóval (n=72). Az időzített 25 láb gyaloglás (T25FW) következetes javulása volt az elsődleges eredménymérő. Azok aránya, akiknél javult a T25FW, magasabb volt a fampridint kapó csoportban, mint a placebo-csoportban (35% vs. 8%; p

SM és kognitív fáradtság Becslések szerint az SM-ben szenvedő betegek 43-60%-ának kognitív diszfunkciója van, és az objektív neuropszichológiai (NP) teszteket alkalmazó vizsgálatok következetesen az információfeldolgozás sebességének és a folyamatos figyelemnek a csökkenését mutatták ki. Továbbá, az SM-betegek "kognitív fáradtságról" panaszkodnak, amely tünet lehet, vagy nem társul az általános/centrális fáradtsággal. A kognitív fáradtságot a kognitív teljesítmény hanyatlásaként határozták meg olyan feladat során, amely tartós kognitív tevékenységet igényel. Bár kimutatták, hogy a generalizált vagy motoros/izomfáradtság befolyásolja a kognitív teljesítmény szubjektív értékelését, ez nem befolyásolja az objektív kognitív mérések alapján nyújtott teljesítményt. Ezzel szemben objektív neuropszichológiai tesztek során kognitív fáradtságot mutattak ki SM betegeknél. Kujala és munkatársai (1995) enyhe kognitív károsodásban szenvedő és enyhe kognitív zavarral nem rendelkező SM-betegeket vizsgáltak kitartó figyelemfeladattal. Mindkét csoport csökkent az idő múlásával, míg az egészséges kontrollok nem. Krupp és mtsai (2000) verbális tanulási/memóriai feladatot adtak be kétszer, amelyet egy folyamatos kognitív erőfeszítést igénylő feladat választott el, amely feldolgozási sebességet és figyelmet igényel. A normál kontrollok a felidézett szavak számának növekedését (+2,6) mutatták a 2. teszt beadásakor, amint az a gyakorlati hatás miatt várható volt. Ezzel szemben az SM alanyok tesztpontszámának csökkenését (-1,8) mutatták a 2. teszt beadásakor. Ezt a különbséget annak ellenére találták meg, hogy mindkét csoport szubjektíven a mentális fáradtság növekedéséről számolt be a tesztelési időszak során. Végül Schwid és munkatársai (2003) a feldolgozási sebességet és a kitartó figyelmet mérő PASAT (Paced Auditory Serial Addition Test) teljesítményének csökkenését vizsgálták. 5,3-5,8% volt a helyes válaszok csökkenése, ha összehasonlítjuk az SM alanyok teljesítményét a teszt elején és a végén. A normál kontrollok nem mutattak jelentős teljesítménycsökkenést.

Az SM-vel összefüggő kognitív károsodás és kognitív fáradtság kezelése A jelenleg jóváhagyott, SM-specifikus gyógyszerekről kimutatták, hogy befolyásolják a testi fogyatékosságot, a visszaesések arányát és az MRI progresszióját SM alanyoknál, de a kognitív képesség, a fáradtság és a kognitív fáradtság egyik tanulmányban sem állt a fő középpontjában. Ezenkívül az általános fáradtság tüneti kezelése nem a kognitív fáradtságra összpontosított. Az l-amfetaminnal végzett vizsgálatok pozitív választ találtak a feldolgozási sebesség mérésére SM alanyok kis mintájában, de Morrow és munkatársai egy nagyobb, többközpontú, placebo-kontrollos vizsgálatban nem találtak jelentős előnyt. A kognitív fáradtsággal ez a tanulmány nem foglalkozott kifejezetten.

Az aminopiridinek és a megismerés az SM-populációban Csak két korábbi tanulmány foglalkozott az aminopiridinek megismerésre gyakorolt ​​hatásával SM-ben szenvedő betegekben. Egy tanulmányban nem találtak előnyt. Fontos megjegyezni, hogy a tanulmány elsődleges célja az általános fáradtság változásainak vizsgálata volt, és a kognitív eredmények csak harmadlagos eredményeket jelentettek. Ezenkívül az alkalmazott figyelem mértékét nem validálták az SM populációban. A másik vizsgálatban a Rao-féle Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRN-B) teljesítményét hasonlították össze a 4-aminopiridinnel végzett kezelés előtt és után. A verbális tanulás mutatóiban és a PASAT 2.0 második verziójában javuló tendenciát találtak, de az eredmények statisztikailag nem voltak szignifikánsak. A tárgyalás azonban kevés volt, mindössze 20 alany vett részt.

Összefoglalás A kognitív károsodás és a kognitív fáradtság gyakori az SM-ben, de jelenleg nincs hatékony kezelés ezekre a gyengítő tünetekre. A fampridin javasolt hatásmechanizmusa alapján valószínű, hogy az idegvezetés javításával javítja a kognitív fáradtságot SM-ben. Egy placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatot használva kéthetes kimosási periódussal, összehasonlítható a figyelem és a feldolgozási sebesség tesztjének változása a két körülmény között. Mivel a kognitív károsodás a munkahelyi fogyatékosság vezető oka, valamint negatív hatással van a társadalmi tevékenységekre és kapcsolatokra, a kognitív fáradtság javítása pozitívan járul hozzá az SM-betegek életminőségéhez.

A próba céljai

Annak megállapítása, hogy a fampridin SR 10 mg BID jótékony hatással van-e az SM betegek kognitív fáradtságára.

A tanulmány tervezése és időtartama

A terv egy keresztezett, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat, amelyben négyhetes gyógyszeres kezelést (10 mg fampiridin, naponta kétszer) és placebót egy hetes kiürülési periódus választ el. Az 1. látogatást követő minden egyes látogatásnál arra ösztönözzük a vizsgálati alanyokat, hogy biztosítsák az első értékeléshez hasonló környezeti és viselkedési elemeket (pl. alvásmennyiség, koffeinbevitel stb.), hogy megpróbálja biztosítani a hasonló vizsgálati beállításokat. Ezenkívül az értékelésekre az 1. látogatáshoz hasonló napszakokban kerül sor.