Verbessert Fampridin SR die kognitive Erschöpfung bei Multiple-Sklerose-Patienten?

Fampridin-SR (4-Aminopyridin) ist ein orales Medikament mit langsamer Freisetzung, das als selektiver neuronaler Kaliumkanalblocker wirkt. Es wurde in mehreren Studien zu Multipler Sklerose (MS) untersucht und verbessert nachweislich die Gehfähigkeit, Müdigkeit und Ausdauer. Die Hypothese für die Wirkungsweise von Fampridin bei MS-Patienten basiert auf der Tatsache, dass demyelinisierte Axone Aktionspotentiale teilweise aufgrund abnormaler Kaliumströme nicht effektiv leiten, die durch Verringerung der Aktionspotentialdauer und -amplitude zum Leitungsausfall beitragen. Somit verbessern Kaliumkanalblocker wie 4-Aminopyridin oder 3,4-Diaminopyridin die Weiterleitung von Nervenimpulsen, indem sie die Bildung von Aktionspotentialen verstärken, die Leitung verbessern und eine Leitungsblockade verhindern. In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie wurden 301 Patienten entweder mit Fampridin (10 mg zweimal täglich, n=229) oder Placebo (n=72) behandelt. Die konsistente Verbesserung beim zeitgesteuerten 25-Fuß-Gehweg (T25FW) war die primäre Ergebnismessung. Der Anteil, der sich unter T25FW verbesserte, war in der Fampridin-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (35 % vs. 8 %; p

MS und kognitive Erschöpfung Es wird geschätzt, dass 43-60 % der MS-Patienten eine kognitive Dysfunktion haben, und Studien mit objektiven neuropsychologischen (NP) Tests haben durchweg eine Beeinträchtigung der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung und der anhaltenden Aufmerksamkeit gezeigt. Darüber hinaus klagen MS-Patienten über "kognitive Erschöpfung", ein Symptom, das mit generalisierter/zentraler Erschöpfung einhergehen kann oder nicht. Kognitive Ermüdung wurde als Abnahme der kognitiven Leistung während einer Aufgabe definiert, die eine anhaltende kognitive Aktivität erfordert. Obwohl sich gezeigt hat, dass generalisierte oder motorische/muskuläre Ermüdung die subjektive Bewertung der kognitiven Leistung beeinflusst, hat sie keinen Einfluss auf die Leistung bei objektiven kognitiven Messungen. Im Gegensatz dazu wurde bei MS-Patienten in objektiven neuropsychologischen Tests kognitive Erschöpfung nachgewiesen. Kujala et al. (1995) untersuchten MS-Patienten mit und ohne leichte kognitive Beeinträchtigung bei einer Aufgabe mit anhaltender Aufmerksamkeit. Beide Gruppen nahmen im Laufe der Zeit ab, während gesunde Kontrollen dies nicht taten. Krupp et al. (2000) führten eine verbale Lern-/Erinnerungsaufgabe durch, die zweimal von einer kontinuierlichen kognitiv anstrengenden Aufgabe getrennt wurde, die Verarbeitungsgeschwindigkeit und Aufmerksamkeit beinhaltete. Normale Kontrollen zeigten eine Zunahme der Anzahl erinnerter Wörter (+2,6) bei der 2. Testdurchführung, wie erwartet aufgrund eines Übungseffekts. Im Gegensatz dazu zeigten die MS-Probanden eine Abnahme der Testergebnisse (-1,8) bei der 2. Testdurchführung. Dieser Unterschied wurde festgestellt, obwohl beide Gruppen subjektiv über eine Zunahme der mentalen Erschöpfung während des Testzeitraums berichteten. Schließlich untersuchten Schwid et al. (2003) den Leistungsabfall beim Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), einem Maß für Verarbeitungsgeschwindigkeit und anhaltende Aufmerksamkeit. Es gab 5,3-5,8% Rückgang der richtigen Antworten beim Vergleich der Leistung der MS-Probanden zu Beginn mit dem Ende des Tests. Normale Kontrollen zeigten keinen signifikanten Leistungsabfall.

Behandlung von MS-assoziierter kognitiver Beeinträchtigung und kognitiver Ermüdung Gegenwärtig zugelassene MS-spezifische Medikamente haben gezeigt, dass sie die körperliche Behinderung, die Schubrate und die MRT-Progression bei MS-Patienten beeinflussen, aber Kognition, Erschöpfung und kognitive Ermüdung standen in keiner dieser Studien im Mittelpunkt. Darüber hinaus haben sich symptomatische Behandlungen für generalisierte Erschöpfung nicht auf kognitive Erschöpfung konzentriert. Studien mit L-Amphetamin ergaben bei einer kleinen Stichprobe von MS-Patienten eine positive Reaktion auf Messungen der Verarbeitungsgeschwindigkeit, aber eine größere, multizentrische, placebokontrollierte Studie von Morrow et al. fand keinen signifikanten Nutzen. Kognitive Erschöpfung wurde in dieser Studie nicht speziell angesprochen.

Aminopyridine und Kognition in der MS-Population Nur zwei frühere Studien haben sich mit der Wirkung von Aminopyridinen auf die Kognition bei MS-Patienten befasst. In einer Studie wurde kein Nutzen festgestellt. Es ist wichtig zu beachten, dass das primäre Ziel der Studie darin bestand, Veränderungen der allgemeinen Erschöpfung zu untersuchen, und die kognitiven Ergebnisse nur tertiäre Ergebnisse waren. Darüber hinaus wurde das verwendete Aufmerksamkeitsmaß in der MS-Population nicht validiert. In der anderen Studie wurde die Leistung bei Raos Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRN-B) vor und nach der Behandlung mit 4-Aminopyridin verglichen. Es wurde ein Trend zur Verbesserung bei Messungen des verbalen Lernens und bei der zweiten Version von PASAT 2.0 festgestellt, aber die Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant. Allerdings war die Studie mit nur 20 Probanden zu schwach.

Zusammenfassung Kognitive Beeinträchtigungen und kognitive Erschöpfung sind bei MS weit verbreitet, dennoch gibt es derzeit keine wirksamen Behandlungen für diese schwächenden Symptome. Basierend auf dem vorgeschlagenen Wirkmechanismus von Fampridin ist es wahrscheinlich, dass es die kognitive Erschöpfung bei MS verbessert, indem es die Nervenleitung verbessert. Unter Verwendung einer Placebo-kontrollierten Cross-Over-Studie mit einer zweiwöchigen Washout-Periode dazwischen können die Veränderungen der Aufmerksamkeits- und Verarbeitungsgeschwindigkeitstests unter den beiden Bedingungen verglichen werden. Da kognitive Beeinträchtigungen die Hauptursache für Arbeitsunfähigkeit sind und sich auch negativ auf soziale Aktivitäten und Beziehungen auswirken, wird die Verbesserung der kognitiven Erschöpfung positiv zur Lebensqualität von MS-Patienten beitragen.

Versuchsziele

Um festzustellen, ob Fampridin SR 10 mg BID eine positive Wirkung auf die kognitive Erschöpfung bei MS-Patienten hat.

Studiendesign und Dauer

Das Design ist eine Placebo-kontrollierte Cross-Over-Doppelblindstudie mit einer vierwöchigen Behandlung mit dem Medikament (Fampridin 10 mg BID) und Placebo, getrennt durch eine einwöchige Auswaschphase. Bei jedem Besuch nach Besuch 1 ermutigen wir die Probanden, ein ähnliches Umwelt- und Verhaltenskompartiment wie bei der ersten Bewertung sicherzustellen (d. h. Schlafmenge, Koffeinaufnahme usw.), um zu versuchen, ähnliche Testeinstellungen zu gewährleisten. Darüber hinaus finden die Bewertungen zu ähnlichen Tageszeiten wie Besuch 1 statt.