Forbedrer Fampridine SR kognitiv træthed hos multipel sklerosepatienter?

Fampridine-SR (4-aminopyridin) er en oral medicin med langsom frigivelse, der virker som en selektiv neuronal kaliumkanalblokker. Det er blevet undersøgt i flere multipel sklerose (MS) undersøgelser og har vist sig at forbedre ambulation, træthed og udholdenhed. Hypotesen for fampridins virkningsmåde hos MS-patienter er baseret på det faktum, at demyelinerede axoner ikke effektivt leder aktionspotentialer delvist på grund af unormale kaliumstrømme, der bidrager til ledningssvigt ved at reducere aktionspotentialets varighed og amplitude. Således forbedrer kaliumkanalblokkere, såsom 4-aminopyridin eller 3,4-diaminopyridin, nerveimpulsudbredelsen ved at øge aktionspotentialedannelsen, forbedre ledning og forhindre ledningsblokering. I et randomiseret, multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase III-studie blev 301 patienter behandlet med enten fampridin (10 mg BID n=229) eller placebo (n=72). Konsekvent forbedring af den tidsindstillede 25 fods gang (T25FW) var det primære resultatmål. Andelen, der forbedrede sig på T25FW, var højere i fampridin- end placebogruppen (35 % vs. 8 %; p

MS og kognitiv træthed Det anslås, at 43-60 % af patienterne med MS har kognitiv dysfunktion, og undersøgelser, der anvender objektive neuropsykologiske (NP) tests, har konsekvent vist svækkelse af informationsbehandlingshastighed og vedvarende opmærksomhed. Yderligere klager MS-patienter over "kognitiv træthed", et symptom, der kan eller måske ikke er forbundet med generaliseret/central træthed. Kognitiv træthed er blevet defineret som et fald i kognitiv præstation under en opgave, der kræver vedvarende kognitiv aktivitet. Selvom generaliseret eller motorisk/muskeltræthed har vist sig at påvirke den subjektive vurdering af kognitiv ydeevne, påvirker den ikke ydeevnen på objektive kognitive mål. I modsætning hertil er kognitiv træthed blevet påvist hos MS-patienter på objektive neuropsykologiske tests. Kujala et al (1995) undersøgte MS-patienter med og uden mild kognitiv svækkelse på en opgave med vedvarende opmærksomhed. Begge grupper faldt over tid, mens raske kontroller ikke gjorde det. Krupp et al (2000) administrerede en verbal lærings-/hukommelsesopgave to gange adskilt af en kontinuerlig kognitivt anstrengende opgave, der involverede behandlingshastighed og opmærksomhed. Normale kontroller viste en stigning i antallet af tilbagekaldte ord (+2,6) ved 2. testadministration, som forventet på grund af en praksiseffekt. I modsætning hertil viste MS-personerne et fald i testresultater (-1,8) ved 2. testadministration. Denne forskel blev fundet på trods af, at begge grupper subjektivt rapporterede en stigning i mental træthed i løbet af testperioden. Til sidst undersøgte Schwid et al (2003) faldet i ydeevne på Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), et mål for behandlingshastighed og vedvarende opmærksomhed. Der var 5,3-5,8 pct. fald i korrekte svar, når man sammenligner MS-personernes præstation i begyndelsen og slutningen af ​​testen. Normale kontroller viste ikke et signifikant fald i ydeevne.

Behandling af MS-associeret kognitiv svækkelse og kognitiv træthed I øjeblikket godkendte MS-specifikke medicin har vist sig at påvirke fysisk handicap, tilbagefaldsfrekvens og MR-progression hos MS-personer, men kognition, træthed og kognitiv træthed har ikke været hovedfokus i nogen af ​​disse undersøgelser. Ydermere har symptomatisk behandling af generaliseret træthed ikke fokuseret på kognitiv træthed. Undersøgelser af l-amfetamin fandt en positiv respons på mål for behandlingshastighed i en lille prøve af MS-personer, men et større, multicentreret placebokontrolleret forsøg af Morrow et al. fandt ikke nogen signifikant fordel. Kognitiv træthed blev ikke specifikt behandlet i denne undersøgelse.

Aminopyridiner og kognition i MS-populationen Kun to tidligere undersøgelser har behandlet effekten af ​​aminopyridiner på kognition hos MS-patienter. I en undersøgelse blev der ikke fundet nogen fordel. Det er vigtigt at bemærke, at det primære formål med undersøgelsen var at undersøge ændringer i generaliseret træthed, og at de kognitive resultater kun var tertiære udfald. Endvidere er det anvendte opmærksomhedsmål ikke blevet valideret i MS-populationen. I den anden undersøgelse blev ydeevne på Rao's Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRN-B) før og efter behandling med 4-aminopyridin sammenlignet. Der blev fundet en tendens til forbedring af mål for verbal læring og på PASAT 2.0 anden version, men resultaterne var ikke statistisk signifikante. Men retssagen var underbelastet, med kun 20 forsøgspersoner.

Opsummering Kognitiv svækkelse og kognitiv træthed er almindelige i MS, men der er ingen effektive behandlinger for disse invaliderende symptomer. Baseret på den foreslåede virkningsmekanisme af fampridin er det sandsynligt, at det vil forbedre kognitiv træthed ved MS ved at forbedre nerveledning. Ved at bruge et placebokontrolleret cross-over-studie med en to ugers udvaskningsperiode imellem, kan ændringer på tests af opmærksomhed og behandlingshastighed under de to forhold sammenlignes. Da kognitiv svækkelse er den førende årsag til arbejdshandicap, såvel som den har en negativ indvirkning på sociale aktiviteter og relationer, vil forbedring af kognitiv træthed bidrage positivt til MS-patienters livskvalitet.

Forsøgsmål

For at afgøre, om fampridin SR 10mg BID har en gavnlig effekt på kognitiv træthed hos MS-patienter.

Studiedesign og varighed

Designet er et cross-over, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie med fire ugers behandling for lægemiddel (fampridin 10 mg BID) og placebo adskilt af en en uges udvaskningsperiode. For hvert besøg efter besøg 1 vil vi opfordre forsøgspersoner til at sikre lignende miljø- og adfærdsmæssige rum som den første vurdering (dvs. mængden af ​​søvn, koffeinindtag osv.) for at forsøge at sikre lignende testindstillinger. Derudover vil vurderingerne finde sted på lignende tidspunkter af dagen som besøg 1.