Forbedrer Fampridine SR kognitiv tretthet hos multippel sklerosepasienter?

Fampridine-SR (4-aminopyridin) er en oral medisin med langsom frigjøring som fungerer som en selektiv nevronal kaliumkanalblokker. Det har blitt undersøkt i flere multippel sklerose (MS) studier og har vist seg å forbedre ambulasjon, tretthet og utholdenhet. Hypotesen for virkemåten til fampridin hos MS-pasienter er basert på det faktum at demyeliniserte aksoner ikke effektivt leder aksjonspotensialer delvis på grunn av unormale kaliumstrømmer som bidrar til ledningssvikt ved å redusere aksjonspotensialets varighet og amplitude. Dermed forbedrer kaliumkanalblokkere som 4-aminopyridin eller 3,4 diaminopyridin nerveimpulsutbredelsen ved å øke aksjonspotensialet, forbedre ledning og forhindre ledningsblokkering. I en randomisert, multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie ble 301 pasienter behandlet med enten fampridin (10 mg BID n=229) eller placebo (n=72). Konsekvent forbedring på tidsbestemt 25 fot gange (T25FW) var det primære utfallsmålet. Andelen som ble bedre på T25FW var høyere i fampridingruppen enn placebogruppen (35 % vs. 8 %; p

MS og kognitiv tretthet Det er anslått at 43-60 % av pasientene med MS har kognitiv dysfunksjon, og studier med objektive nevropsykologiske (NP) tester har konsekvent vist svekkelse i hastigheten på informasjonsbehandling og vedvarende oppmerksomhet. Videre klager MS-pasienter over "kognitiv tretthet", et symptom som kan eller ikke kan være assosiert med generalisert/sentral tretthet. Kognitiv tretthet har blitt definert som en nedgang i kognitiv ytelse under en oppgave som krever vedvarende kognitiv aktivitet. Selv om generalisert eller motorisk/muskeltretthet har vist seg å påvirke den subjektive vurderingen av kognitiv ytelse, påvirker det ikke ytelsen på objektive kognitive mål. I motsetning til dette er kognitiv tretthet påvist hos MS-pasienter på objektive nevropsykologiske tester. Kujala et al (1995) undersøkte MS-pasienter med og uten mild kognitiv svikt på en oppgave med vedvarende oppmerksomhet. Begge gruppene gikk ned over tid, mens friske kontroller ikke gjorde det. Krupp et al (2000) administrerte en verbal lærings-/minneoppgave to ganger atskilt av en kontinuerlig kognitivt anstrengende oppgave som involverte prosesseringshastighet og oppmerksomhet. Normale kontroller viste en økning i antall tilbakekalte ord (+2,6) ved 2. testadministrasjon, som forventet på grunn av en praksiseffekt. Derimot viste MS-personene en nedgang i testresultater (-1,8) ved 2. testadministrasjon. Denne forskjellen ble funnet til tross for at begge gruppene subjektivt rapporterte en økning i mental tretthet i løpet av testperioden. Til slutt undersøkte Schwid et al (2003) nedgangen i ytelse på Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), et mål på prosesseringshastighet og vedvarende oppmerksomhet. Det var 5,3-5,8 % nedgang i korrekte svar når man sammenligner MS-personenes prestasjoner i begynnelsen og slutten av testen. Normale kontroller viste ikke en signifikant reduksjon i ytelse.

Behandling av MS-assosiert kognitiv svikt og kognitiv tretthet For tiden godkjente MS-spesifikke medisiner har vist seg å påvirke fysisk funksjonshemming, tilbakefallsfrekvens og MR-progresjon hos MS-personer, men kognisjon, tretthet og kognitiv tretthet har ikke vært hovedfokus i noen av disse studiene. Videre har symptomatisk behandling for generalisert tretthet ikke fokusert på kognitiv tretthet. Studier av l-amfetamin fant en positiv respons på mål på prosesseringshastighet i et lite utvalg av MS-personer, men en større, multisentrert placebokontrollert studie av Morrow et al. fant ingen signifikant fordel. Kognitiv tretthet ble ikke behandlet spesifikt i denne studien.

Aminopyridiner og kognisjon i MS-populasjonen Bare to tidligere studier har tatt for seg effekten av aminopyridiner på kognisjon hos MS-personer. I en studie ble det ikke funnet noen fordel. Det er viktig å merke seg at hovedmålet med studien var å undersøke endringer i generalisert tretthet og de kognitive utfallene var kun tertiære utfall. Videre er målet for oppmerksomhet som ble brukt ikke blitt validert i MS-populasjonen. I den andre studien ble ytelsen på Raos Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRN-B) før og etter behandling med 4-aminopyridin sammenlignet. Det ble funnet en trend for forbedring på mål for verbal læring og på PASAT 2.0 andre versjon, men funnene var ikke statistisk signifikante. Imidlertid var rettssaken under makt, med bare 20 forsøkspersoner.

Sammendrag Kognitiv svekkelse og kognitiv tretthet er vanlig ved MS, men det finnes ingen effektive behandlinger for disse svekkende symptomene. Basert på den foreslåtte virkningsmekanismen til fampridin, er det sannsynlig at det vil forbedre kognitiv tretthet ved MS ved å forbedre nerveledning. Ved å bruke en placebokontrollert cross-over-studie med en to ukers utvaskingsperiode mellom, kan endringer på tester av oppmerksomhet og prosesseringshastighet under de to forholdene sammenlignes. Siden kognitiv svikt er den ledende årsaken til arbeidsuførhet, i tillegg til å ha en negativ innvirkning på sosiale aktiviteter og relasjoner, vil forbedring av kognitiv tretthet bidra positivt til livskvaliteten til MS-pasienter.

Prøvemål

For å avgjøre om fampridine SR 10mg BID har en gunstig effekt på kognitiv tretthet hos MS-pasienter.

Studiedesign og varighet

Designet er en cross-over, placebokontrollert, dobbeltblind studie med fire ukers behandling for medikament (fampridin 10 mg BID) og placebo adskilt av en ukes utvaskingsperiode. For hvert besøk etter besøk 1 vil vi oppmuntre forsøkspersoner til å sikre lignende miljø- og atferdsmessige rom som den første vurderingen (dvs. mengde søvn, koffeininntak osv.) for å prøve å sikre lignende testinnstillinger. I tillegg vil vurderingene finne sted på lignende tider på dagen som besøk 1.