Brentuximab vedotin a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů se stádiem II-IV Hodgkinovým lymfomem spojeným s HIV

Kritéria pro zařazení:

• HIV pozitivní; dokumentace infekce HIV-1 pomocí kteréhokoli z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu od licencovaného poskytovatele zdravotní péče;
  • Dokumentace o přijetí antiretrovirové terapie (ART) licencovaným poskytovatelem zdravotní péče;
  • Detekce HIV-1 RNA licencovaným testem HIV-1 RNA prokazujícím > 1000 kopií RNA/ml;
  • Jakýkoli licencovaný test HIV screeningové protilátky a/nebo kombinace HIV protilátka/antigen potvrzený druhým licencovaným testem HIV, jako je potvrzení HIV-1 Western blot nebo HIV rychlý multispotový test diferenciace protilátek
  • POZNÁMKA: "Licencovaný" test se vztahuje na test schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ve Spojených státech amerických (USA), který je vyžadován pro všechny výzkumné studie nových léků (IND).
• Histologická diagnostika CD30-pozitivní klasické HL podle definice klasifikace hematologických onemocnění Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008; Hodgkinův lymfom s převahou nodulárních lymfocytů není způsobilý
• Stádium II, III nebo IV onemocnění, jak je definováno Ann Arbor Staging System
• Účastníci musí mít dříve neléčenou HIV-klasickou HL (cHL), s výjimkou až 14 po sobě jdoucích dnů steroidů, nouzového ozařování nebo 1 předchozího cyklu cyklofosfamidu, aby se snížila nádorová zátěž a zlepšila se hyperbilirubinémie při postižení jater souvisejícím s lymfomem
• Normální výchozí srdeční ejekční frakce >= 50 %
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl; pokud je kreatinin > 1,5 mg/dl, clearance kreatininu musí být >= 60 ml/min
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul
• Krevní destičky >= 75 000/ul, pokud to nesouvisí s postižením kostní dřeně HIV-cHL
• Celkový bilirubin musí být < 1,5 x horní hranice normálu, pokud se zvýšení bilirubinu nepovažuje za sekundární v důsledku Gilbertova syndromu nebo kombinované antiretrovirové terapie (cART); pokud je však zvýšený bilirubin považován za sekundární po antiretrovirové léčbě, musí být celkový bilirubin =< 3,5 mg/dl za předpokladu, že přímý bilirubin je normální a aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x horní hranice normálu; pokud se předpokládá, že zvýšený bilirubin je sekundární k cHL, měla by se použít stejná kritéria pro hyperbilirubinémii; je však povolen 1 předchozí cyklus cyklofosfamidu ve snaze učinit účastníka způsobilým; pacienti by neměli být vyloučeni z účasti ve studii, pokud dávkování nelze bezpečně stanovit
• Účastnice musí mít negativní těhotenský test do 1 týdne od zařazení a všechny účastnice musí souhlasit se současným používáním dvou spolehlivých metod antikoncepce, pokud je během studie a 6 měsíců po ukončení léčby možné početí; pokud žena subjekt otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se subjekt účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; účastník bude poté vyřazen z protokolární terapie; účastníkům, kteří při účasti ve studii zplodí dítě, bude povoleno pokračovat v protokolu; účastník je však povinen oznámit vyšetřovateli, pokud zplodí dítě
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Karnofského výkonnostní stav > 30 % (vzhledem k agresivitě tohoto onemocnění a často těžce oslabené povaze pacientů při počáteční prezentaci)
• Měřitelné nebo neměřitelné (hodnotitelné) nádorové parametry; neměřitelné nádorové parametry budou definovány jako neobsahující dvourozměrná měření (tj. postižení žaludku nebo kostní dřeně), ale mohou být sledovány jako odpověď jinými diagnostickými testy, jako je gallium, PET zobrazení a/nebo biopsie kostní dřeně
• Pacienti, kteří již dostávají erytropoetin nebo faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF) k léčbě cytopenie související s HIV, jsou způsobilí
• počet CD4 >= 50 buněk/ul
• Od účastníků se vyžaduje, aby současně s chemoterapií užívali antiretrovirové režimy, které jsou v souladu se současnými směrnicemi společnosti International Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS); konkrétní látky jsou na uvážení zkoušejícího a je povoleno použití v současnosti dostupných vyšetřovacích látek na základě rozšířeného přístupu; používání experimentálních antiretrovirových látek nebo látek obsahujících zidovudin (včetně Combiviru a Triziviru) nebo ritonaviru (zahrnuje Norvir nebo Kaletra), kobicistat, didanosin (Videx nebo Videx EC) nebo podobné silné inhibitory cytochromu P450 (CYP)3 je zakázáno; aby byli způsobilí, musí účastníci užívající zidovudin nebo ritonavir nebo kobicistat, didanosin nebo jiné inhibitory CYP3 přejít na jiný režim 7 dní před zahájením léčby; změny HAART terapie během studie mohou být provedeny, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné (toxicita, selhání režimu atd.); účastníci musí být na HAART alespoň 7 dní před terapií
• Negativní na hepatitidu B, nebo pokud je infikován hepatitidou B, dostáváte terapii proti hepatitidě B; všichni účastníci budou muset podstoupit screening na hepatitidu B; podle pokynů společnosti Infectious Disease Society of America (IDSA) a Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD) ti účastníci, kteří nevykazují žádnou imunitu, definovanou nedostatkem protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B, a vykazují známky chronické infekce (tj. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]+, jádrový antigen hepatitidy B [HBcore]+, povrchová protilátka hepatitidy B [HBsAB]-), aby byli způsobilí, musí být během studie na terapii proti hepatitidě B; pacientům bude umožněno zapsat se do studie za předpokladu normálních jaterních funkčních testů a bez známek cirhózy; přesná léčba hepatitidy B bude na uvážení specialisty na infekční onemocnění nebo zkoušejícího; nicméně všichni pacienti, kteří mají akutní hepatitidu B nebo vykazují normální transaminázy a jsou pozitivní (+) na povrchový proteinový antigen HBsAg (HBsAg) viru hepatitidy B a na jádrový antigen hepatitidy imunoglobulin M (IgM)+, nebudou způsobilí k zařazení do studie
• Pacienti s diagnostikovanou hepatitidou C, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, bez ohledu na to, zda je hladina RNA hepatitidy C měřitelná nebo ne, nesmí mít žádné známky cirhózy a musí mít jaterní testy

• Brentuximab vedotin je částečně metabolizován cestou CYP3A4 a je odstraňován z buněk prostřednictvím P-glykoproteinové pumpy; proto musí účastníci přerušit užívání následujících látek do 7 dnů před terapií

  • Silné inhibitory CYP3A4, které léčí HIV
  • Jiné silné inhibitory CYP3A
  • Středně silné inhibitory CYP3A4 by měly být používány s opatrností, ale nejsou vyloučeny; pokud se současně užívají 2 středně silné inhibitory CYP3A4, jeden musí být vysazen nejméně 7 dní (1 týden) před zahájením chemoterapie
  • Inhibitory P-glykoproteinu
  • Pokud pacienti užívají některý z těchto vyloučených léků, musí být vysazeni nejméně 7 dní (1 týden) před zahájením chemoterapie. Všechny souběžně podávané léky musí být před registrací e-mailem zkontrolovány vedoucím studie nebo spolupředsedou; protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, abyste se vyhnuli nebo minimalizovali užívání

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí terapií antracykliny budou vyloučeni
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící; potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem sérového beta (b)-lidského choriového gonadotropinu (b-hCG) nebo těhotenského testu v moči získaného během screeningu; těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Zdravotní onemocnění nesouvisející s HL, které podle názoru lékaře studie zabrání bezpečnému podávání chemoterapie; to zahrnuje pacienty s nekontrolovanou infekcí (včetně oportunní), chronickým selháním ledvin, infarktem myokardu (MI) během posledních 6 měsíců, nestabilní anginou pectoris nebo srdečními arytmiemi jinými než chronická fibrilace síní nebo druhou malignitou vyžadující aktivní léčbu
• Předchozí malignita během 2 let před zařazením jiná než kurativně léčený kožní bazaliom nebo spinocelulární karcinom, karcinom in situ děložního čípku, anální intraepiteliální neoplazie nebo kožní Kaposiho sarkom (KS); účastníci s předchozími malignitami musí absolvovat veškerou terapii alespoň 2 roky před zařazením do studie bez známek onemocnění od ukončení terapie
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně
• Důkazy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) identifikované na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) před léčbou
• Onemocnění centrálního nervového systému
• Pacienti s anamnézou viru Johna Cunninghama (JC) identifikovaného v mozkomíšním moku (CSF) nebo předchozí anamnézou PML budou ze studie vyloučeni
• Sekundární cirhóza z jakékoli příčiny bude vyloučena