Brentuximab Vedotin und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziiertem Hodgkin-Lymphom im Stadium II-IV

Einschlusskriterien:

• HIV-positiv; Dokumentation einer HIV-1-Infektion durch eine der folgenden Methoden:

  • Dokumentation der HIV-Diagnose in der Krankenakte durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister;
  • Dokumentation des Erhalts einer antiretroviralen Therapie (ART) durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister;
  • HIV-1-RNA-Nachweis durch einen lizenzierten HIV-1-RNA-Assay mit > 1000 RNA-Kopien/ml;
  • Jeder lizenzierte HIV-Screening-Antikörper und/oder HIV-Antikörper/Antigen-Kombinationsassay, der durch einen zweiten lizenzierten HIV-Assay bestätigt wurde, z
  • HINWEIS: Ein „lizenzierter“ Assay bezieht sich auf einen von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Assay, der für alle Studien zu neuen Arzneimitteln (Investigational New Drug, IND) erforderlich ist
• Histologische Diagnose von CD30-positivem klassischem HL gemäß der Klassifikation hämatologischer Erkrankungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008; Hodgkin-Lymphom mit nodulärem Lymphozytenüberschuss ist nicht förderfähig
• Krankheit im Stadium II, III oder IV, wie durch das Ann Arbor Staging System definiert
• Die Teilnehmer müssen zuvor unbehandeltes HIV-klassisches HL (cHL) haben, mit Ausnahme von bis zu 14 aufeinanderfolgenden Tagen mit Steroiden, Notfallbestrahlung oder 1 vorangegangenem Cyclophosphamid-Zyklus, um die Tumorlast zu reduzieren und die Hyperbilirubinämie bei lymphombedingter Leberbeteiligung zu verbessern
• Normale kardiale Ejektionsfraktion bei Baseline >= 50 %
• Serumkreatinin von =< 1,5 mg/dL; wenn Kreatinin > 1,5 mg/dl, muss die Kreatinin-Clearance >= 60 ml/Minute sein
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/µL
• Blutplättchen >= 75.000/µL, sofern nicht im Zusammenhang mit einer Beteiligung des Knochenmarks durch HIV-cHL
• Das Gesamtbilirubin muss < 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts sein, es sei denn, der Anstieg des Bilirubins ist sekundär auf das Gilbert-Syndrom oder eine kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) zurückzuführen; wenn jedoch das erhöhte Bilirubin als Folge einer antiretroviralen Therapie angesehen wird, muss das Gesamtbilirubin < 3,5 mg/dL sein, vorausgesetzt, das direkte Bilirubin ist normal und die Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x die Obergrenze des Normalwerts; auch wenn angenommen wird, dass das erhöhte Bilirubin sekundär zu cHL ist, sollten die gleichen Kriterien für Hyperbilirubinämie angewendet werden; jedoch ist 1 vorheriger Cyclophosphamid-Zyklus erlaubt, um den Teilnehmer teilnahmeberechtigt zu machen; Patienten sollten nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen werden, es sei denn, die Dosierung kann nicht sicher bestimmt werden
• Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 1 Woche nach der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben und alle Teilnehmer müssen zustimmen, zwei zuverlässige Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden, wenn während der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine Empfängnis möglich ist; sollte eine weibliche Versuchsperson schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während die Versuchsperson an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; der Teilnehmer wird dann aus der Protokolltherapie entfernt; Teilnehmer, die während der Teilnahme an der Studie ein Kind zeugen, dürfen das Protokoll fortsetzen; der Teilnehmer ist jedoch verpflichtet, den Prüfer zu benachrichtigen, wenn er ein Kind zeugt
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Karnofsky-Performance-Status > 30 % (angesichts der Aggressivität dieser Erkrankung und der oft stark geschwächten Natur der Patienten bei Erstvorstellung)
• Messbare oder nicht messbare (auswertbare) Tumorparameter; nicht messbare Tumorparameter werden so definiert, dass sie keine zweidimensionalen Messungen aufweisen (d. h. Magen- oder Knochenmarksbeteiligung), können jedoch durch andere diagnostische Tests wie Gallium, PET-Bildgebung und/oder Knochenmarkbiopsie auf das Ansprechen verfolgt werden
• Patienten, die bereits Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GCSF) zur Behandlung von HIV-bedingter Zytopenie erhalten, sind geeignet
• CD4-Zahl >= 50 Zellen/ul
• Die Teilnehmer müssen gleichzeitig mit einer Chemotherapie antiretrovirale Therapien erhalten, die den aktuellen Richtlinien der International Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) Society entsprechen; die spezifischen Agenten liegen im Ermessen des Ermittlers und der Einsatz von derzeit verfügbaren Ermittlungsagenten auf Basis eines erweiterten Zugangs ist zulässig; die Verwendung von experimentellen antiretroviralen Mitteln oder solchen, die Zidovudin (einschließlich Combivir und Trizivir) oder Ritonavir (einschließlich Norvir oder Kaletra), Cobicistat, Didanosin (Videx oder Videx EC) oder ähnlich starke Cytochrom P450 (CYP)3-Inhibitoren enthalten, sind verboten; Um in Frage zu kommen, müssen Teilnehmer, die Zidovudin oder Ritonavir oder Cobicistat, Didanosin oder andere CYP3-Inhibitoren einnehmen, 7 Tage vor Therapiebeginn auf ein anderes Regime umstellen; Änderungen der HAART-Therapie während der Studie können vorgenommen werden, wenn dies medizinisch notwendig ist (Toxizität, Versagen des Regimes usw.); Die Teilnehmer müssen mindestens 7 Tage vor der Therapie auf HAART sein
• Negativ für Hepatitis B, oder wenn mit Hepatitis B infiziert, Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten; alle Teilnehmer müssen auf Hepatitis B untersucht werden; Gemäß den Richtlinien der Infectious Disease Society of America (IDSA) und Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD) sind diejenigen Teilnehmer, die keine Immunität zeigen, definiert durch das Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Antikörpern, und Anzeichen einer chronischen Infektion (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]+, Hepatitis-B-Kern [HBcore]+, Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAB]-) müssen während der Studie eine Anti-Hepatitis-B-Therapie erhalten, um in Frage zu kommen; Patienten dürfen an der Studie teilnehmen, sofern sie normale Leberfunktionstests und keine Anzeichen einer Zirrhose aufweisen; die genaue Hepatitis-B-Therapie liegt im Ermessen des Spezialisten für Infektionskrankheiten oder des Prüfarztes; Alle Patienten, die sich mit akuter Hepatitis B vorstellen oder normale Transaminasen aufweisen und positiv auf das Hepatitis-B-Virus-HBsAg-Oberflächenproteinantigen (HBsAg) (+) und Immunglobulin M (IgM)+ für das Hepatitis-Core-Antigen sind, kommen jedoch nicht für die Aufnahme in die Studie in Frage
• Patienten, bei denen Hepatitis C diagnostiziert wurde und die Hepatitis-C-Antikörper positiv sind, unabhängig davon, ob der Hepatitis-C-RNA-Spiegel messbar ist oder nicht, dürfen keine Hinweise auf eine Zirrhose haben und sich Leberfunktionstests unterziehen

• Brentuximab Vedotin wird teilweise über den CYP3A4-Weg metabolisiert und über die P-Glykoprotein-Pumpe aus den Zellen ausgeschieden; Daher müssen die Teilnehmer die Verwendung der folgenden Wirkstoffe innerhalb von 7 Tagen vor der Therapie abbrechen

  • Starke CYP3A4-Hemmer zur Behandlung von HIV
  • Andere starke CYP3A-Hemmer
  • Moderate CYP3A4-Hemmer sollten mit Vorsicht angewendet werden, sind aber nicht ausgeschlossen; Wenn 2 mittelstarke CYP3A4-Hemmer gleichzeitig angewendet werden, muss einer mindestens 7 Tage (1 Woche) vor Beginn der Chemotherapie abgesetzt werden
  • P-Glykoprotein-Inhibitoren
  • Wenn Patienten eines dieser ausgeschlossenen Medikamente einnehmen, müssen sie mindestens 7 Tage (1 Woche) vor Beginn der Chemotherapie abgesetzt werden. Alle begleitenden Medikamente müssen vom Studienleiter oder Co-Vorsitzenden vor der Einschreibung per E-Mail überprüft werden; Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger Anthrazyklintherapie werden ausgeschlossen
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen; die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-beta(b)-humanes Choriongonadotropin (b-hCG)- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis nachgewiesen werden, das während des Screenings erhalten wurde; Schwangerschaftstests sind für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen nicht erforderlich
• Medizinische Erkrankung, die nicht mit HL in Zusammenhang steht und die nach Ansicht des Studienarztes die Verabreichung einer Chemotherapie sicher ausschließt; dazu gehören Patienten mit unkontrollierter Infektion (einschließlich opportunistischer), chronischer Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate, instabiler Angina pectoris oder anderen Herzrhythmusstörungen als chronischem Vorhofflimmern oder sekundärer bösartiger Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert
• Frühere Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, außer kurativ behandeltem kutanem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, analer intraepithelialer Neoplasie oder kutanem Kaposi-Sarkom (KS); Teilnehmer mit früheren Malignomen müssen die gesamte Therapie mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung abgeschlossen haben, ohne Anzeichen einer Krankheit seit Abschluss der Therapie
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie
• Nachweis einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), identifiziert in der Magnetresonanztomographie (MRT) vor der Behandlung
• Erkrankung des zentralen Nervensystems
• Patienten mit einer Vorgeschichte von John Cunningham (JC)-Virus, die in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) identifiziert wurde, oder einer Vorgeschichte von PML werden von der Studie ausgeschlossen
• Eine Zirrhose jeglicher Ursache wird ausgeschlossen