Brentuximab Vedotin i chemioterapia skojarzona w leczeniu pacjentów z chłoniakiem Hodgkina w stadium II-IV związanym z HIV

Kryteria przyjęcia:

• HIV pozytywny; udokumentowanie zakażenia wirusem HIV-1 za pomocą jednego z poniższych:

  • Dokumentacja diagnozy HIV w dokumentacji medycznej przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia;
  • Dokumentacja otrzymania terapii antyretrowirusowej (ART) przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia;
  • Wykrywanie RNA HIV-1 za pomocą licencjonowanego testu RNA HIV-1 wykazującego > 1000 kopii RNA/ml;
  • Dowolny licencjonowany test przesiewowy w kierunku HIV i/lub test kombinacji przeciwciał/antygenów HIV potwierdzony drugim licencjonowanym testem w kierunku HIV, takim jak test Western blot potwierdzający HIV-1 lub szybki test różnicowania przeciwciał HIV w wielu plamkach
  • UWAGA: Test „licencjonowany” odnosi się do testu zatwierdzonego przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), który jest wymagany we wszystkich badaniach nad nowymi lekami (IND)
• Rozpoznanie histologiczne klasycznego HL CD30-dodatniego zgodnie z klasyfikacją chorób hematologicznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r.; chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów guzkowych nie kwalifikuje się
• Choroba w stadium II, III lub IV zgodnie z definicją Ann Arbor Staging System
• Uczestnicy muszą mieć wcześniej nieleczonego klasycznego HL (cHL) związanego z HIV, z wyjątkiem maksymalnie 14 kolejnych dni przyjmowania sterydów, radioterapii ratunkowej lub 1 wcześniejszego cyklu cyklofosfamidu w celu zmniejszenia masy guza i poprawy hiperbilirubinemii w przypadku zajęcia wątroby związanego z chłoniakiem
• Prawidłowa początkowa frakcja wyrzutowa serca >= 50%
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl; jeśli kreatynina > 1,5 mg/dl, klirens kreatyniny musi wynosić >= 60 ml/min
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul
• Płytki krwi >= 75 000/ul, chyba że są związane z zajęciem szpiku kostnego przez HIV-cHL
• Bilirubina całkowita musi być < 1,5 x górna granica normy, chyba że uważa się, że zwiększenie stężenia bilirubiny jest wtórne do zespołu Gilberta lub skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART); jeśli jednak uważa się, że podwyższona bilirubina jest wtórna do leczenia przeciwretrowirusowego, bilirubina całkowita musi wynosić =< 3,5 mg/dl, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia jest prawidłowa, a aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x górna granica normy; ponadto, jeśli uważa się, że podwyższony poziom bilirubiny jest wtórny do cHL, należy zastosować te same kryteria dla hiperbilirubinemii; jednakże 1 wcześniejszy cykl cyklofosfamidu jest dozwolony w celu zakwalifikowania uczestnika; pacjentów nie należy wykluczać z udziału w badaniu, chyba że nie można bezpiecznie ustalić dawkowania
• Uczestniczki muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 1 tygodnia od włączenia, a wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch niezawodnych metod antykoncepcji, jeśli poczęcie jest możliwe w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego; uczestnik zostanie wówczas usunięty z protokołu terapii; uczestnicy, którzy spłodzili dziecko podczas udziału w badaniu, będą mogli kontynuować protokół; uczestnik jest jednak zobowiązany powiadomić badacza, jeśli jest ojcem dziecka
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Stan sprawności Karnofsky'ego > 30% (biorąc pod uwagę agresywność tej choroby i często poważnie osłabiony charakter pacjentów w początkowej fazie prezentacji)
• Mierzalne lub niemierzalne (możliwe do oceny) parametry guza; niemierzalne parametry guza zostaną zdefiniowane jako nie dające się zmierzyć dwuwymiarowo (tj. zajęcie żołądka lub szpiku), ale można je śledzić pod kątem odpowiedzi za pomocą innych testów diagnostycznych, takich jak gal, obrazowanie PET i/lub biopsja szpiku kostnego
• Pacjenci już otrzymujący erytropoetynę lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (GCSF) w leczeniu cytopenii związanej z HIV kwalifikują się
• liczba CD4 >= 50 komórek/ul
• Uczestnicy muszą stosować schematy leczenia przeciwretrowirusowego zgodne z aktualnymi wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa ds. Zespołu Nabytego Niedoboru Odporności (AIDS) równolegle z chemioterapią; prowadzący dochodzenie decyduje o konkretnych agentach, a korzystanie z agentów dochodzeniowych dostępnych obecnie na zasadzie rozszerzonego dostępu jest dozwolone; zabronione jest stosowanie eksperymentalnych leków przeciwretrowirusowych lub zawierających zydowudynę (w tym Combivir i Trizivir) lub rytonawir (w tym Norvir lub Kaletra), kobicystat, dydanozynę (Videx lub Videx EC) lub podobne silne inhibitory cytochromu P450 (CYP)3; aby się zakwalifikować, uczestnicy przyjmujący zydowudynę lub rytonawir, kobicystat, dydanozynę lub inne inhibitory CYP3 muszą zmienić schemat na inny na 7 dni przed rozpoczęciem terapii; zmiany w terapii HAART podczas badania mogą być wprowadzane, jeśli jest to konieczne z medycznego punktu widzenia (toksyczność, niepowodzenie schematu itp.); uczestnicy muszą być na HAART co najmniej 7 dni przed terapią
• Negatywny wynik na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub w przypadku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, otrzymujący terapię przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; wszyscy uczestnicy będą musieli przejść badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B; zgodnie z wytycznymi Infectious Disease Society of America (IDSA) i Assistance for AIDS Specific Drugs (AASD), ci uczestnicy, którzy nie wykazują odporności, zdefiniowanej jako brak przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B, i wykazują objawy przewlekłej infekcji (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]+, rdzeń wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcore]+, przeciwciało powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBsAB]-) będą musieli przejść terapię przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas badania, aby się zakwalifikować; pacjenci zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu pod warunkiem, że wyniki testów czynnościowych wątroby są prawidłowe i nie ma oznak marskości wątroby; dokładna terapia wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie zależała od uznania specjalisty chorób zakaźnych lub badacza; jednak wszyscy pacjenci z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wykazujący prawidłową aktywność aminotransferaz i z dodatnim wynikiem (+) na obecność antygenu białka powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i immunoglobuliną M (IgM)+ na obecność antygenu rdzeniowego zapalenia wątroby nie będą kwalifikować się do włączenia do badania
• Pacjenci ze zdiagnozowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których wykryto przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, niezależnie od tego, czy poziom RNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest mierzalny, czy nie, nie mogą wykazywać oznak marskości wątroby i muszą mieć wykonane badania czynnościowe wątroby

• Brentuksymab vedotin jest częściowo metabolizowany przez szlak CYP3A4 i usuwany z komórek za pośrednictwem pompy P-glikoproteinowej; dlatego uczestnicy muszą zaprzestać stosowania następujących środków w ciągu 7 dni przed terapią

  • Silne inhibitory CYP3A4, które leczą HIV
  • Inne silne inhibitory CYP3A
  • Umiarkowane inhibitory CYP3A4 należy stosować ostrożnie, ale nie jest to wykluczone; w przypadku jednoczesnego stosowania 2 umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 jeden należy odstawić co najmniej 7 dni (1 tydzień) przed rozpoczęciem chemioterapii
  • Inhibitory P-glikoproteiny
  • Jeśli pacjenci przyjmują którykolwiek z tych wykluczonych leków, należy je odstawić co najmniej 7 dni (1 tydzień) przed rozpoczęciem chemioterapii. ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną w celu uzyskania listy leków, aby uniknąć lub zminimalizować stosowanie

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wcześniejszą terapią antracyklinami zostaną wykluczeni
• Uczestniczki, które są w ciąży lub karmią piersią; potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać potwierdzone przez ujemny wynik testu ciążowego beta(b)-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (b-hCG) w surowicy krwi lub wynik testu ciążowego z moczu uzyskanego podczas badania przesiewowego; testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• choroba niezwiązana z HL, która w opinii lekarza prowadzącego badanie uniemożliwi bezpieczne podanie chemioterapii; obejmuje to pacjentów z niekontrolowaną infekcją (w tym oportunistyczną), przewlekłą niewydolnością nerek, zawałem mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilną dusznicą bolesną lub zaburzeniami rytmu serca innymi niż przewlekłe migotanie przedsionków lub drugim nowotworem złośliwym wymagającym aktywnego leczenia
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, inny niż leczony leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy, śródnabłonkowa neoplazja odbytu lub skórny mięsak Kaposiego (KS); uczestnicy z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi musieli ukończyć całą terapię co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania bez objawów choroby od zakończenia terapii
• Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego
• Dowody na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) zidentyfikowane w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przed leczeniem
• Choroba ośrodkowego układu nerwowego
• Pacjenci z wywiadem wirusa Johna Cunninghama (JC) zidentyfikowanym w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) lub wywiadem PML zostaną wykluczeni z badania
• Marskość wtórna do jakiejkolwiek przyczyny zostanie wykluczona