Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti subkutánního AGX-201 pro profylaxi migrény

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Migrénové bolesti hlavy postihují více než 28 milionů osob ve Spojených státech (nadace). Přibližně 25 % žen a 9 % mužů zažívá migrénové bolesti hlavy (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). Jedinci s migrénovými bolestmi hlavy ztrácejí každý rok v průměru 4 až 6 pracovních dní, což má za následek celkovou roční ztrátu celostátně 64 až 150 milionů pracovních dní. Odhaduje se, že přímé a nepřímé náklady na migrény jsou téměř 17 miliard USD (Hu XH, 1999) (RK., 1999). Bolest hlavy je zodpovědná za přibližně 2 % všech návštěv na pohotovostních odděleních (Goldstein JN, 2006).

Migrénové bolesti hlavy jsou typicky popisovány jako opakující se, jednostranné bolesti hlavy s neléčenými záchvaty trvajícími od 4 do 72 hodin. Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy společnosti bolesti hlavy uvádí následující diagnostické požadavky na migrenózní bolesti hlavy: alespoň dva z následujících znaků: vaše laterální umístění, pulzující charakter, zhoršující se bolest při rutinní činnosti a střední až závažná intenzita a alespoň jeden z následujících znaků : nevolnost a/nebo zvracení a fotofobie a fonofobie (Society, 1988).

LÉČBA Na migrénové bolesti hlavy neexistuje žádný lék. Léčba migrénových bolestí hlavy se typicky dělí na nefarmakologickou a farmakologickou léčbu. Nefarmakologická léčba je navržena tak, aby se zaměřovala na akce a chování, o kterých je známo, že spouštějí migrénové bolesti hlavy. Mezi nefarmakologické léčby patří: pravidelný spánkový režim, pravidelné cvičení a vyhýbání se známým spouštěčům. Spouštěče migrénových bolestí hlavy mohou zahrnovat: červené víno, zrající sýry, vystavení chemickým pachům, tj. parfémům a čisticím prostředkům. Mezi nefarmakologické terapie patří také relaxační trénink, biofeedback, kognitivně-behaviorální terapie, hypnóza, transkutánní elektrická nervová stimulace, cervikální manipulace a hyperbarický kyslík.

Farmakologická léčba migrénových bolestí hlavy se typicky dělí na abortivní terapie a profylaktické terapie. Abortivní terapie se obvykle dělí na nespecifické léky používané k léčbě migrén: analgetika/NSAIDS (acetaminofen, aspirin, ibuprofen, naproxen sodný, ketorolak) a narkotická analgetika (meperidin a butorfanol), doplňková léčba (metoklopramid, prochlorperazin). Abortivní terapie specifické pro migrénu zahrnují deriváty ergotaminu (ergotamin, kofein plus ergotamin, dihydroergotamin) a triptany (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan a Zolmitriptan) (Aukerman, 2002). Na rozdíl od abortivních terapií, které se užívají k léčbě již existující bolesti hlavy, se používají profylaktické terapie (obvykle denně), aby se snížila frekvence a intenzita migrénových bolestí hlavy. Profylaktické nebo preventivní léky se obecně dělí na léky první linie a látky druhé linie. Mezi terapie první linie pro profylaxi migrény u dospělých patří propranolol (Inderal), timolol (Blocadren), amitriptylin, divalproex (Depakote), valproát sodný a topiramát (Topamax) (Modi & Lowder, 2006). Mezi látky, které by mohly být použity jako terapie druhé volby pro profylaxi migrény u dospělých (uvedené podle důkazů o účinnosti), patří gabapentin (Neurontin), naproxen (Naprosyn) nebo naproxen sodný (Anaprox), dihydroergotamin mesylát s časovaným uvolňováním (DHE-45), kandesartan (Atacand), lisinopril (Zestril), atenolol (Tenormin), metoprolol (Toprol XL), nadolol (Corgard), fluoxetin (Prozac), verapamil (Calan), hořčík, vitamín B2 (riboflavin), koenzym Q10, hormonální terapie ( estradiolový topický gel [Estrogel]) a injekce botulotoxinu typu A (Botox) (Modi & Lowder, 2006).

PATOGENEZE MIGRÁNY Přes rozsáhlý výzkum v oblasti migrénových bolestí hlavy zůstává přesná patogeneze migrény neznámá. Seznam potenciálních kandidátů na patogenezi migrény je rozsáhlý. Po mnoho let se vylučovala patogeneze migrénových bolestí hlavy, že byly způsobeny extracerebrální vazodilatací. Tato teorie předpokládá, že aury spojené s migrenózní bolestí hlavy byly způsobeny počáteční vazokonstrikcí, po které následuje vazodilatace extracerebrálních cév, která vyústila v bolest při migrénové bolesti hlavy. Jiní (Blau, 1984) navrhli, že migréna je primární neurologická porucha se sekundárními vazomotorickými změnami. Migréna je pravděpodobně multigenický stav s komplexní patofyziologií, ve které hrají roli ve známkách a symptomech jak centrální, tak periferní složky dráhy bolesti trigeminu. V posledních dvou desetiletích byl trigeminální vaskulární systém (TVS) navržen jako možná součást záchvatů migrény. Oxid dusnatý byl také navržen jako potenciální mechanismus pro migrény, podporovaný produkcí typických migrénových bolestí hlavy u migreniků léčených nitroglycerinem (NTG). 5-hydroooxytryptamin (5-HT) se podílí na patofyziologii migrény. Role metabolismu 5-HT u migrény je podporována nízkou centrální dispozicí 5-HT spojenou se zvýšením uvolňování 5-HT během záchvatu (Panconesi, 2008). Weir a Cader (2011) navrhli, že kanálopatie mohou hrát roli u migrénových bolestí hlavy, zejména u těch s genetickou asociací. Kortikální šířící se deprese je považována za příčinu aury migrény (Weir 2011). Teorie neurogenního zánětu (NI) předpokládá, že k vazodilataci a extravazaci plazmatických proteinů ve tkáni, která dostává trigeminální inervaci, dochází, když jsou vazoaktivní peptidy uvolněny z nervových zakončení (Buzzi, 2005). Burstein, et al., 2011 navrhl, že periferní senzibilizace je hlavním přispěvatelem k přecitlivělosti u mnoha bolestivých syndromů včetně migrénových bolestí hlavy. V tomto stavu primární aferentní nociceptivní neurony vykazují zvýšenou citlivost na vnější podněty v původním místě zánětu nebo poranění. Velké množství chemických mediátorů produkovaných v místě zánětu nebo poranění tkáně může podporovat excitaci a senzibilizaci nociceptorů. Tyto chemické mediátory zahrnují bradykinin, histamin, serotonin (5-HT) a prostaglandiny. Cytokiny (interleukiny 1, 6 a 8 [IL-1, IL-6, IL-8] a tumor nekrotizující faktor alfa [TNF-alfa]) jsou zánětlivé mediátory, o nichž je známo, že podporují periferní senzibilizaci (Burstein, et al., 2011). Centrální senzibilizace, která se vyskytuje ve dvou odlišných fázích, počáteční fázi a udržovací fázi, může hrát roli u migrény. Tato senzibilizace je zprostředkována excitační aminokyselinou glutamátem a neuropeptidy, jako je látka P a neurotrofní faktory. Zvýšená neuronální excitabilita při centrální senzibilizaci zahrnuje fosforylaci intracelulárních a extracelulárních kináz a zvýšenou produkci cyklooxygenázy. Seznam chemických mediátorů zapojených do patogeneze migrény je rozsáhlý. Vědecké výzkumy potřebné k objasnění přesných mechanismů odpovědných za migrénové bolesti hlavy pokračují jako důležitá součást probíhajících klinických studií.

METABOLISMUS GLUKÓZY A MIGRÉNA Vztah mezi migrenózními bolestmi hlavy a hladem je uznávaným a dobře zdokumentovaným jevem. Chybějící jídla mohou u citlivých jedinců urychlit nebo vyvolat migrénu. Shaw et al., 1977 prokázali, že pacienti s migrénou měli zhoršenou toleranci ke glukóze během záchvatů migrény ve srovnání s kontrolními studiemi. Během záchvatů migrény došlo ke zvýšení hladin volných mastných kyselin v plazmě (FFA). Během záchvatů byly zvýšeny růstový hormon a kortizol a snížen inzulín. Pacienti s migrénou mají zhoršenou citlivost na inzulín (Rainero, et al., 2005). Během orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) byly plazmatické koncentrace glukózy významně vyšší u migreniků než u kontrol. Citlivost na inzulín (měřená indexy ISI-stumvoll a OGIS-180) byla u migrény významně změněna. Cavestro a kol. (2007) uvedli, že pacienti s bolestí hlavy měli zvýšené hladiny glukózy v krvi ve srovnání s kontrolami. Rovněž dokumentovali, že hladiny inzulínu byly u migreniků zvýšené ve srovnání s kontrolními pacienty a jinými pacienty s bolestí hlavy. K prozkoumání úlohy narušeného metabolismu glukózy u migrény jsou zapotřebí další studie, včetně úlohy, kterou může metabolismus glukózy hrát při vývoji nových terapií migrény.

ÚLOHA HISTAMINU PŘI MIGRÁNĚ V roce 2003 Gazerani, et al. prokázali korelaci mezi migrénou, histaminem a imunoglobulinem E. Vzorky séra byly odebrány (pro hladiny histaminu a hladiny imunoglobulinu E) od 70 pacientů (18 - 58 let) s migrénou během záchvatu a během remise a od 45 zdravých dobrovolníků. Pacienti s migrénou byli rozděleni do dvou skupin podle jejich alergií v anamnéze (60 % s alergií v anamnéze a 40 % bez alergií v anamnéze). Plazmatické hladiny histaminu byly signifikantně zvýšené (P ≤ 0,0001) u pacientů s migrénou jak během období bez příznaků (Chyba! Referenční zdroj nebyl nalezen.) a během migrény (Chyba! Referenční zdroj nebyl nalezen.) ve srovnání s kontrolní skupinou.

• ZDŮVODNĚNÍ POUŽITÍ STUDIJNÍHO LÉKA PŘI LÉČBĚ STUDOVANÉ NEMOCI V roce 1991 Guerrero et al. provedli počáteční studii, která poskytla důkazy o prospěšných účincích histaminu v profylaxi migrény (Millan-Guerrero RO, 1999). Jejich data ukázala, že subkutánní podávání nízkých dávek (1-10 ng) histaminu vyvolalo významnou úlevu od symptomů migrény bez sekundárních účinků. Možné mechanismy profylaxe histaminové migrény lze vysvětlit histaminovou kontrolou mastocytů; antidromická stimulace zakončení trojklaného nervu indukuje uvolňování substance P a dalších neuromodulačních peptidů, které zase stimulují uvolňování histaminu z žírných buněk. V meningeálních krevních cévách má aktivace H1-receptorů histaminem za následek vazodilataci a extravazaci plazmatických proteinů, což způsobuje neurogenní zánět (Akerman S, 2002). Krabbe a Olesen (Krabbe AA, 1980) a Lassen a kol. (Lassen LH, 1995) prokázali, že u pacientů s migrénou vyvolalo intravenózní podání relativně vysokých dávek histaminu (0,5 mg/kg za minutu po dobu 20 minut) okamžitou bolest hlavy během infuze, po níž následoval opožděný záchvat migrény, který byl odstraněn před - léčba antagonistou H1-R mepyraminem. Degranulace žírných buněk a uvolňování neuropeptidů z zakončení vláken C jsou však inhibovány histaminem při interakci s nízkou koncentrací H3-receptorů (H3-R) a pravděpodobně odráží lokální zpětnovazební okruh mezi nervovými zakončeními C-vlákna a mastocyty. které kontrolují neurogenní zánět (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Placeholder21). Guerrero a kol. navrhli, že podávání nízkých dávek histaminu k dosažení a udržení nízkých cirkulujících koncentrací může vést k selektivní interakci histaminu s H3-R. Histamin by mohl představovat nové terapeutické léčivo v profylaxi migrény, které působí omezením nadměrné zánětlivé reakce zahrnuté v patofyziologii migrény.