Multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a szubkután AGX-201 hatékonyságának és biztonságosságának felmérésére a migrén megelőzésére

HÁTTÉR A migrénes fejfájás több mint 28 millió embert érint az Egyesült Államokban (alapítvány). A nők körülbelül 25%-a és a férfiak 9%-a tapasztal migrénes fejfájást (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). A migrénes fejfájásban szenvedő egyének átlagosan 4-6 munkanapot veszítenek évente, ami országosan 64-150 millió munkanapos éves veszteséget jelent. Becslések szerint a migrén közvetlen és közvetett költsége közel 17 milliárd dollár (Hu XH, 1999) (RK., 1999). A fejfájás a sürgősségi osztályokon tett látogatások körülbelül 2%-áért felelős (Goldstein JN, 2006).

A migrénes fejfájást jellemzően visszatérő, egyoldalú fejfájásként írják le, kezeletlen rohamokkal, amelyek 4-72 óráig tartanak. A Nemzetközi Fejfájás Társaság Fejfájások Osztályozása a következő diagnosztikai követelményeket sorolja fel a migrénes fejfájásra: az alábbi jellemzők közül legalább kettő: oldalsó elhelyezkedés, lüktető karakter, rutinszerű tevékenységgel súlyosbodó fájdalom, közepes vagy súlyos intenzitás, valamint az alábbi jellemzők közül legalább egy. : hányinger és/vagy hányás, valamint fotofóbia és fonofóbia (Society, 1988).

KEZELÉS A migrénes fejfájásra nincs gyógymód. A migrénes fejfájás kezelését általában nem gyógyszeres és gyógyszeres kezelésekre osztják. A nem gyógyszeres kezeléseket úgy tervezték, hogy megcélozzák azokat a tevékenységeket és viselkedéseket, amelyekről ismert, hogy migrénes fejfájást váltanak ki. A nem gyógyszeres kezelések közé tartozik a rendszeres alvási szokások, rendszeres testmozgás és az ismert kiváltó okok elkerülése. A migrénes fejfájást kiváltó tényezők lehetnek: vörösbor, érlelt sajtok, vegyi szagok, azaz parfümök és tisztítószerek. A nem gyógyszeres terápiák közé tartozik még a relaxációs tréning, a biofeedback, a kognitív-viselkedési terápia, a hipnózis, a transzkután elektromos idegstimuláció, a nyaki manipuláció és a hiperbár oxigén.

A migrénes fejfájás gyógyszeres kezelését jellemzően abortív terápiákra és profilaktikus terápiákra osztják. Az abortív terápiákat általában a migrén kezelésére használt nem specifikus gyógyszerekre osztják: fájdalomcsillapítók/NSAID-ok (acetaminofen, aszpirin, ibuprofen, naproxén-nátrium, ketorolak) és kábító fájdalomcsillapítók (meperidin és butorfanol), kiegészítő terápia (metoklopramid, proklórperazin). A migrénre specifikus abortív terápiák közé tartoznak az ergotamin származékok (ergotamin, koffein plusz ergotamin, dihidroergotamin) és a triptánok (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan és Zolmitriptan) (Aukerman, 2002). Ellentétben az abortív terápiákkal, amelyeket egy meglévő fejfájás kezelésére alkalmaznak, profilaktikus terápiákat alkalmaznak (általában naponta), hogy csökkentsék a migrénes fejfájás gyakoriságát és intenzitását. A megelőző vagy megelőző gyógyszereket általában első vonalbeli és második vonalbeli szerekre osztják. A migrén megelőzésére szolgáló első vonalbeli terápiák felnőtteknél a propranolol (Inderal), timolol (Blocadren), amitriptilin, divalproex (Depakote), nátrium-valproát és topiramát (Topamax) (Modi & Lowder, 2006). Felnőtteknél a migrén profilaxisának második vonalbeli terápiájaként használható szerek (a hatékonyság bizonyítékai szerint felsorolva) a gabapentin (Neurontin), a naproxen (Naprosyn) vagy a naproxen-nátrium (Anaprox), az időzített felszabadulású dihidroergotamin-mezilát (DHE-45), candesartan (Atacand), lizinopril (Zestril), atenolol (Tenormin), metoprolol (Toprol XL), nadolol (Corgard), fluoxetin (Prozac), verapamil (Calan), magnézium, B2-vitamin (riboflavin), koenzim Q10, hormonterápia ( ösztradiol helyi gél [Estrogel]) és A típusú botulinum toxin (Botox) injekciók (Modi & Lowder, 2006).

A MIGRÉN PATOGENEZISE A migrénes fejfájás területén végzett kiterjedt kutatások ellenére a migrén pontos patogenezise továbbra is ismeretlen. A migrén patogenezisében potenciális jelöltek listája kiterjedt. Sok éven át a migrénes fejfájás kivételes patogenezise az volt, hogy az extracerebrális értágulat miatt alakult ki. Ez az elmélet azt sugallja, hogy a migrénes fejfájással összefüggő aurákat egy kezdeti érszűkület okozta, amelyet az extracerebrális erek értágulata követ, ami migrénes fejfájás fájdalmát eredményezte. Mások (Blau, 1984) azt javasolták, hogy a migrén elsődleges neurológiai zavar, amely másodlagos vazomotoros változásokkal jár. A migrén valószínűleg egy összetett patofiziológiájú, többgénes állapot, amelyben a trigeminus fájdalomút központi és perifériás összetevői egyaránt szerepet játszanak a jelekben és a tünetekben. Az elmúlt két évtizedben a trigeminális érrendszert (TVS) a migrénes rohamok lehetséges összetevőjeként javasolták. A nitrogén-monoxidot a migrén lehetséges mechanizmusaként is javasolták, amit a nitroglicerinnel (NTG) kezelt migrénes betegeknél a tipikus migrénes fejfájások előidézése támogat. Az 5-hidro-oxi-triptamin (5-HT) szerepet játszik a migrén patofiziológiájában. Az 5-HT metabolizmus szerepét a migrénben alátámasztja az alacsony központi 5-HT diszpozíció, amely az 5-HT felszabadulás növekedésével jár a roham során (Panconesi, 2008). Weir és Cader (2011) azt javasolták, hogy a csatornabetegségek szerepet játszhatnak a migrénes fejfájásban, különösen azokban, amelyek genetikai összefüggésben vannak. A kérgi terjedési depressziót a migrénes aura okozójaként tartják számon (Weir 2011). A neurogén gyulladás (NI) elmélet azt sugallja, hogy értágulat és plazmafehérje extravazáció a trigeminus beidegzést kapó szövetekben akkor következik be, amikor vazoaktív peptidek szabadulnak fel az idegvégződésekből (Buzzi, 2005). Burstein és mtsai, 2011 azt javasolták, hogy a perifériás szenzibilizáció főként hozzájárul a túlérzékenység kialakulásához számos fájdalmas szindrómában, beleértve a migrénes fejfájást is. Ebben az állapotban az elsődleges afferens nociceptív neuronok fokozott érzékenységet mutatnak a külső ingerekre a gyulladás vagy sérülés eredeti helyén. A gyulladás vagy szövetsérülés helyén termelődő nagyszámú kémiai mediátor elősegítheti a nociceptorok gerjesztését és szenzibilizációját. Ezek a kémiai mediátorok közé tartoznak a bradikinin, a hisztamin, a szerotonin (5-HT) és a prosztaglandinok. A citokinek (interleukinok 1, 6 és 8 [IL-1, IL-6, IL-8] és tumor nekrózis faktor alfa [TNF-alfa]) olyan gyulladásos mediátorok, amelyekről ismert, hogy elősegítik a perifériás szenzibilizációt (Burstein és mtsai, 2011). A migrénes fejfájásban szerepet játszhat a központi szenzibilizáció, amely két különböző fázisban, a kezdő fázisban és a fenntartó fázisban fordul elő. Ezt a szenzibilizációt a glutamát serkentő aminosav és a neuropeptidek, például a P anyag és a neurotróf faktorok közvetítik. A centrális szenzitizáció során fellépő fokozott neuronális ingerlékenység magában foglalja az intracelluláris és extracelluláris kinázok foszforilációját, valamint a ciklooxigenáz fokozott termelését. A migrén patogenezisében szerepet játszó kémiai mediátorok listája kiterjedt. A migrénes fejfájásért felelős pontos mechanizmusok tisztázásához szükséges tudományos vizsgálatok továbbra is a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok fontos részét képezik.

GLÜKÓZ-ANYAGCSERE ÉS MIGRÉN A migrénes fejfájás és az éhség kapcsolata elfogadott és jól dokumentált jelenség. Az étkezések elmaradása migrént válthat ki az arra érzékeny egyénekben. Shaw és munkatársai (1977) kimutatták, hogy a migrénes betegek glükóztoleranciája romlott a migrénes rohamok során, összehasonlítva a kontrollvizsgálatokkal. A migrénes rohamok során megemelkedett a plazma szabad zsírsav (FFA) szintje. A növekedési hormon és a kortizol szintje emelkedett, az inzulin pedig depressziós volt a rohamok alatt. A migrénes betegek inzulinérzékenysége csökkent (Rainero et al., 2005). Az orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) során a glükóz plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb volt migréneseknél, mint a kontrolloknál. Az inzulinérzékenység (ISI-stumvoll és OGIS-180 indexekkel mérve) szignifikánsan megváltozott migrénben. Cavestro et al. (2007) arról számoltak be, hogy a fejfájásban szenvedő betegek vércukorszintje emelkedett a kontrollokhoz képest. Azt is dokumentálták, hogy a migrénes betegek inzulinszintje megemelkedett a kontrollcsoporthoz és más fejfájásos betegekhez képest. További vizsgálatokra van szükség a károsodott glükóz-anyagcsere migrénben betöltött szerepének feltárásához, beleértve azt a szerepet, amelyet a glükóz-anyagcsere játszhat a migrén új terápiáinak kifejlesztésében.

A HISZTAMIN SZEREPE A MIGRÉNBEN 2003-ban Gazerani et al. korrelációt mutatott ki a migrén, a hisztamin és az immunglobulin E között. Szérummintákat gyűjtöttek (hisztaminszintre és immunglobulin E-szintre) 70 roham alatt és remisszió alatt migrénes betegtől (18-58 év), valamint 45 egészséges önkéntestől. A migrénes betegeket két csoportra osztották a kórtörténetük alapján (60%-uk allergiás, 40%-uk pedig nem volt allergiás). A plazma hisztamin szintje szignifikánsan emelkedett (P ≤ 0,0001) migrénes betegekben mindkét tünetmentes időszakban (Hiba! A hivatkozási forrás nem található.) és migrénes események alatt (Hiba! A hivatkozási forrás nem található.) a kontrollcsoporthoz képest.

• A TANULMÁNYSZEREK ALKALMAZÁSÁNAK INDOKOLÁSA TANULMÁNYI BETEGSÉGEK KEZELÉSÉBEN 1991-ben Guerrero et al. kezdeti vizsgálatot végzett, amely bizonyítékot szolgáltatott a hisztamin jótékony hatásaira a migrén megelőzésében (Millan-Guerrero RO, 1999). Adataik azt mutatták, hogy kis dózisú (1-10 ng) hisztamin szubkután beadása jelentős enyhülést váltott ki a migrénes tünetekben, másodlagos hatások nélkül. A hisztamin migrén profilaxis lehetséges mechanizmusai a hízósejtek hisztamin szabályozásával magyarázhatók; a trigeminus idegvégződéseinek antidromikus stimulációja a P anyag és más neuromoduláló peptidek felszabadulását idézi elő, amelyek viszont serkentik a hisztamin felszabadulását a hízósejtekből. A meningealis erekben a H1-receptorok hisztamin általi aktiválása értágulatot és plazmafehérje extravazációt eredményez, ami neurogén gyulladást okoz (Akerman S, 2002). Krabbe és Olesen (Krabbe AA, 1980) és Lassen et al. (Lassen LH, 1995) kimutatták, hogy migrénes alanyoknál viszonylag nagy dózisú hisztamin intravénás beadása (0,5 mg/ttkg/perc 20 percig) azonnali fejfájást okozott az infúzió alatt, majd késleltetett migrénes rohamot, amelyet a megelőző kezelés megszüntetett. - kezelés H1-R antagonistával, mepiraminnal. A hízósejtek degranulációját és a neuropeptid felszabadulását a C rostvégződésekből azonban gátolja a hisztamin alacsony koncentrációjú kölcsönhatásban a H3-receptorokkal (H3-R), és valószínűleg a C-rost idegvégződései és a hízósejtek közötti lokális visszacsatolási áramkört tükrözi. amelyek szabályozzák a neurogén gyulladást (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Placeholder21). Guerrero és mtsai. azt javasolta, hogy a hisztamin kis dózisú adagolása az alacsony keringési koncentráció elérése és fenntartása érdekében a hisztamin és a H3-R szelektív kölcsönhatásához vezethet. A hisztamin új terápiás gyógyszer lehet a migrén megelőzésében, amely a migrén patofiziológiájában szerepet játszó túlzott gyulladásos válasz korlátozásával hat.