Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de AGX-201 subcutáneo para la profilaxis de la migraña

ANTECEDENTES Las migrañas afectan a más de 28 millones de personas en los Estados Unidos (Fundación). Aproximadamente el 25% de las mujeres y el 9% de los hombres experimentan migrañas (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). Las personas con migrañas pierden un promedio de 4 a 6 días laborales cada año, lo que da como resultado una pérdida anual total en todo el país de 64 a 150 millones de días laborales. Se estima que el costo directo e indirecto de las migrañas es de casi $17 mil millones (Hu XH, 1999) (RK., 1999). El dolor de cabeza es responsable de aproximadamente el 2% de todas las visitas a los servicios de urgencias (Goldstein JN, 2006).

Los dolores de cabeza por migraña generalmente se describen como dolor de cabeza unilateral recurrente con ataques no tratados que duran de 4 a 72 horas. La clasificación de dolores de cabeza de la Sociedad Internacional de Cefalea enumera los siguientes requisitos de diagnóstico para la migraña: al menos dos de las siguientes características: su ubicación lateral, carácter pulsátil, empeoramiento del dolor con la actividad rutinaria e intensidad de moderada a severa y al menos una de las siguientes características : náuseas y/o vómitos y fotofobia y fonofobia (Society, 1988).

TRATAMIENTO No existe cura para las migrañas. Los tratamientos para las migrañas generalmente se dividen en tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. Los tratamientos no farmacológicos están diseñados para dirigirse a aquellas acciones y comportamientos que se sabe que desencadenan las migrañas. Los tratamientos no farmacológicos incluyen: patrones regulares de sueño, ejercicio regular y evitar los desencadenantes conocidos. Los desencadenantes de las migrañas pueden incluir: vino tinto, quesos añejos, exposición a olores químicos, es decir, perfumes y limpiadores. Las terapias no farmacológicas también incluyen entrenamiento de relajación, biorretroalimentación, terapia cognitivo-conductual, hipnosis, estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, manipulación cervical y oxígeno hiperbárico.

Los tratamientos farmacológicos para las migrañas generalmente se dividen en terapias abortivas y terapias profilácticas. Las terapias abortivas generalmente se dividen en medicamentos inespecíficos utilizados para tratar la migraña: analgésicos/NSAIDS (paracetamol, aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, ketorolaco) y analgésicos narcóticos (meperidina y butorfanol), terapia adyuvante (metoclopramida, proclorperazina). Las terapias abortivas específicas para la migraña incluyen derivados de la ergotamina (ergotamina, cafeína más ergotamina, dihidroergotamina) y los triptanos (sumatriptán, naratriptán, rizatriptán y zolmitriptán) (Aukerman, 2002). A diferencia de las terapias abortivas, que se toman para tratar un dolor de cabeza existente, las terapias profilácticas se toman (generalmente a diario) para reducir la frecuencia y la intensidad de las migrañas. Los medicamentos profilácticos o preventivos generalmente se dividen en agentes de primera línea y agentes de segunda línea. Las terapias de primera línea para la profilaxis de la migraña en adultos incluyen propranolol (Inderal), timolol (Blocadren), amitriptilina, divalproex (Depakote), valproato de sodio y topiramato (Topamax) (Modi & Lowder, 2006). Los agentes que podrían usarse como terapia de segunda línea para la profilaxis de la migraña en adultos (enumerados por evidencia de efectividad) incluyen gabapentina (Neurontin), naproxeno (Naprosyn) o naproxeno sódico (Anaprox), mesilato de dihidroergotamina de liberación prolongada (DHE-45), candesartán (Atacand), lisinopril (Zestril), atenolol (Tenormin), metoprolol (Toprol XL), nadolol (Corgard), fluoxetina (Prozac), verapamilo (Calan), magnesio, vitamina B2 (riboflavina), coenzima Q10, terapia hormonal ( gel tópico de estradiol [Estrogel]), e inyecciones de toxina botulínica tipo A (Botox) (Modi & Lowder, 2006).

PATOGENIA DE LA MIGRAÑA A pesar de la extensa investigación en el área de las migrañas, la patogenia precisa de la migraña sigue sin conocerse. La lista de candidatos potenciales para la patogenia de las migrañas es extensa. Durante muchos años, la patogenia exceptuada de las migrañas era que se debían a vasodilatación extracerebral. Esta teoría propone que las auras asociadas con la migraña se debieron a una vasoconstricción inicial seguida de una vasodilatación de los vasos extracerebrales que dio como resultado el dolor de una migraña. Otros (Blau, 1984) han propuesto que la migraña es un trastorno neurológico primario con cambios vasomotores secundarios. La migraña es probablemente una afección multigénica con una fisiopatología compleja en la que tanto los componentes centrales como los periféricos de la vía del dolor del trigémino desempeñan un papel en los signos y síntomas. En las últimas dos décadas, el sistema vascular del trigémino (TVS) se ha propuesto como un posible componente de los ataques de migraña. El óxido nítrico también se ha propuesto como un mecanismo potencial para las migrañas, respaldado por la producción de dolores de cabeza por migraña típicos en migrañosos tratados con nitroglicerina (NTG). La 5-hidrooxitriptamina (5-HT) se ha relacionado con la fisiopatología de la migraña. La función del metabolismo de 5-HT en la migraña está respaldada por una baja disposición central de 5-HT asociada con un aumento en la liberación de 5-HT durante un ataque (Panconesi, 2008). Weir y Cader (2011) han propuesto que las canalopatías pueden desempeñar un papel en las migrañas, especialmente en aquellas con una asociación genética. La depresión de propagación cortical se ha implicado como una causa del aura de la migraña (Weir 2011). La teoría de la inflamación neurogénica (NI) propone que la vasodilatación y la extravasación de proteínas plasmáticas en el tejido que recibe inervación del trigémino se produce cuando se liberan péptidos vasoactivos de las terminaciones nerviosas (Buzzi, 2005). Burstein, et al., 2011 ha propuesto que la sensibilización periférica es un factor importante que contribuye a la hipersensibilidad en muchos síndromes dolorosos, incluidas las migrañas. En este estado, las neuronas nociceptivas aferentes primarias exhiben una mayor capacidad de respuesta a los estímulos externos en el sitio original de inflamación o lesión. Una gran cantidad de mediadores químicos producidos en un sitio de inflamación o lesión tisular pueden promover la excitación y sensibilización de los nociceptores. Estos mediadores químicos incluyen bradicinina, histamina, serotonina (5-HT) y prostaglandinas. Las citocinas (interleucinas 1, 6 y 8 [IL-1, IL-6, IL-8] y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]) son mediadores inflamatorios conocidos por promover la sensibilización periférica (Burstein, et al., 2011). La sensibilización central que se produce en dos fases distintas, la fase de iniciación y la fase de mantenimiento, puede desempeñar un papel en la migraña. Esta sensibilización está mediada por el aminoácido excitador glutamato y neuropéptidos como la sustancia P y los factores neurotróficos. La excitabilidad neuronal mejorada en la sensibilización central implica la fosforilación de quinasas intracelulares y extracelulares y la producción mejorada de ciclooxigenasa. La lista de mediadores químicos implicados en la patogenia de la migraña es extensa. Las investigaciones científicas necesarias para dilucidar los mecanismos exactos responsables de las migrañas continúan siendo una parte importante de los ensayos clínicos en curso.

METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y MIGRAÑA La relación entre las migrañas y el hambre es un fenómeno aceptado y bien documentado. Saltarse comidas puede precipitar o desencadenar una migraña en personas susceptibles. Shaw et al., 1977 demostraron que los pacientes con migraña tenían una menor tolerancia a la glucosa durante los ataques de migraña en comparación con los estudios de control. Hubo una elevación de los niveles de ácidos grasos libres (FFA) en plasma durante los ataques de migraña. La hormona del crecimiento y el cortisol estaban elevados y la insulina bajaba durante los ataques. Los pacientes con migraña tienen sensibilidad a la insulina alterada (Rainero, et al., 2005). Durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT), las concentraciones plasmáticas de glucosa fueron significativamente más altas en los migrañosos que en los controles. La sensibilidad a la insulina (medida por los índices ISI-stumvoll y OGIS-180) se alteró significativamente en la migraña. Cavestro et al. (2007) informaron que los pacientes con dolor de cabeza tenían niveles elevados de glucosa en sangre en comparación con los controles. También documentaron que los niveles de insulina estaban elevados en los migrañosos en comparación con los pacientes de control y otros pacientes con dolor de cabeza. Se necesitan estudios adicionales para explorar el papel de la alteración del metabolismo de la glucosa en la migraña, incluido el papel que puede desempeñar el metabolismo de la glucosa en el desarrollo de nuevas terapias para la migraña.

PAPEL DE LA HISTAMINA EN LA MIGRAÑA En 2003, Gazerani, et al. demostró una correlación entre la migraña, la histamina y la inmunoglobulina E. Se recolectaron muestras de suero (para niveles de histamina y niveles de inmunoglobulina E) de 70 pacientes (18 - 58 años) con migraña durante un ataque y durante la remisión y de 45 voluntarios sanos. Los pacientes con migraña se dividieron en dos grupos según su historial de alergias (60% con antecedentes de alergias y 40% sin antecedentes de alergias). Los niveles de histamina en plasma estaban significativamente elevados (P ≤ 0,0001) en pacientes con migraña durante períodos sin síntomas (¡Error! Fuente de referencia no encontrada.) y durante eventos de migraña (¡Error! Fuente de referencia no encontrada.) cuando se compara con el grupo de control.

• FUNDAMENTO PARA EL USO DEL FÁRMACO DEL ESTUDIO EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL ESTUDIO En 1991, Guerrero, et al. realizaron un estudio inicial que aportó evidencia de los efectos beneficiosos de la histamina en la profilaxis de la migraña (Millan-Guerrero RO, 1999). Sus datos mostraron que la administración subcutánea de dosis bajas (1-10 ng) de histamina indujo un alivio significativo de los síntomas de la migraña, sin efectos secundarios. Los posibles mecanismos de la profilaxis de la migraña con histamina pueden explicarse por el control de la histamina de los mastocitos; la estimulación antidrómica de las terminaciones del nervio trigémino induce la liberación de sustancia P y otros péptidos neuromoduladores, que a su vez estimulan la liberación de histamina de los mastocitos. En los vasos sanguíneos meníngeos, la activación de los receptores H1 por la histamina produce vasodilatación y extravasación de proteínas plasmáticas, lo que provoca inflamación neurogénica (Akerman S, 2002). Krabbe y Olesen (Krabbe AA, 1980) y Lassen et al. (Lassen LH, 1995) mostró que en sujetos migrañosos, la administración intravenosa de dosis relativamente altas de histamina (0,5 mg/kg por minuto durante 20 min) provocó un dolor de cabeza inmediato durante la infusión, seguido de un ataque de migraña retardado que fue abolido por pre -tratamiento con el antagonista H1-R, mepiramina. Sin embargo, la desgranulación de los mastocitos y la liberación de neuropéptidos de las terminaciones de las fibras C son inhibidas por la histamina en interacción de baja concentración con los receptores H3 (H3-R), y probablemente refleja un circuito de retroalimentación local entre las terminaciones nerviosas de las fibras C y los mastocitos. que controlan la inflamación neurogénica (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Placeholder21). Guerrero, et al. propusieron que la administración de dosis bajas de histamina, para lograr y mantener bajas concentraciones circulantes, puede conducir a una interacción selectiva de la histamina con H3-R. La histamina podría constituir un nuevo fármaco terapéutico en la profilaxis de la migraña que actúa limitando la respuesta inflamatoria excesiva implicada en la fisiopatología de la migraña.