Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'AGX-201 sous-cutané pour la prophylaxie de la migraine

CONTEXTE Les migraines touchent plus de 28 millions de personnes aux États-Unis (Foundation). Environ 25 % des femmes et 9 % des hommes souffrent de migraines (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). Les personnes souffrant de migraines perdent en moyenne 4 à 6 jours ouvrables chaque année, ce qui entraîne une perte annuelle totale à l'échelle nationale de 64 à 150 millions de jours ouvrables. On estime que le coût direct et indirect des migraines est de près de 17 milliards de dollars (Hu XH, 1999) (RK., 1999). Les maux de tête sont responsables d'environ 2 % de toutes les visites aux services d'urgence (Goldstein JN, 2006).

Les migraines sont généralement décrites comme des maux de tête récurrents et unilatéraux avec des crises non traitées d'une durée de 4 à 72 heures. La classification internationale des céphalées de la Société des maux de tête répertorie les exigences diagnostiques suivantes pour la migraine : au moins deux des caractéristiques suivantes : votre emplacement latéral, un caractère lancinant, une aggravation de la douleur avec une activité de routine et une intensité modérée à sévère et au moins une des caractéristiques suivantes : nausées et/ou vomissements et photophobie et phonophobie (Society, 1988).

TRAITEMENT Il n'y a pas de remède contre les migraines. Les traitements des migraines sont généralement divisés en traitements non pharmacologiques et pharmacologiques. Les traitements non pharmacologiques sont conçus pour cibler les actions et les comportements connus pour déclencher des migraines. Les traitements non pharmacologiques comprennent : des habitudes de sommeil régulières, des exercices réguliers et l'évitement des déclencheurs connus. Les déclencheurs des migraines peuvent inclure : le vin rouge, les fromages vieillis, l'exposition à des odeurs chimiques, c'est-à-dire des parfums et des nettoyants. Les thérapies non pharmacologiques comprennent également l'entraînement à la relaxation, le biofeedback, la thérapie cognitivo-comportementale, l'hypnose, la stimulation nerveuse électrique transcutanée, la manipulation cervicale et l'oxygène hyperbare.

Les traitements pharmacologiques des migraines sont généralement divisés en thérapies abortives et en thérapies prophylactiques. Les thérapies abortives sont généralement divisées en médicaments non spécifiques utilisés pour traiter les migraines : analgésiques/AINS (acétaminophène, aspirine, ibuprofène, naproxène sodique, kétorolac) et analgésiques narcotiques (mépéridine et butorphanol), thérapie adjuvante (métoclopramide, prochlorpérazine). Les thérapies abortives spécifiques à la migraine comprennent les dérivés de l'ergotamine (ergotamine, caféine plus ergotamine, dihydroergotamine) et les triptans (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan et zolmitriptan) (Aukerman, 2002). Contrairement aux thérapies abortives, qui sont prises pour traiter un mal de tête existant, les thérapies prophylactiques sont prises (généralement quotidiennement) pour réduire la fréquence et l'intensité des migraines. Les médicaments prophylactiques ou préventifs sont généralement divisés en agents de première intention et agents de deuxième intention. Les traitements de première intention pour la prophylaxie de la migraine chez les adultes comprennent le propranolol (Inderal), le timolol (Blocadren), l'amitriptyline, le divalproex (Depakote), le valproate de sodium et le topiramate (Topamax) (Modi et Lowder, 2006). Les agents qui pourraient être utilisés comme traitement de deuxième ligne pour la prophylaxie de la migraine chez les adultes (énumérés par preuve d'efficacité) comprennent la gabapentine (Neurontin), le naproxène (Naprosyn) ou le naproxène sodique (Anaprox), le mésylate de dihydroergotamine à libération prolongée (DHE-45), candésartan (Atacand), lisinopril (Zestril), aténolol (Tenormin), métoprolol (Toprol XL), nadolol (Corgard), fluoxétine (Prozac), vérapamil (Calan), magnésium, vitamine B2 (riboflavine), coenzyme Q10, hormonothérapie ( gel topique d'estradiol [Estrogel]), et les injections de toxine botulique de type A (Botox) (Modi & Lowder, 2006).

PATHOGENESE DE LA MIGRAINE Malgré des recherches approfondies dans le domaine des migraines, la pathogenèse précise de la migraine reste inconnue. La liste des candidats potentiels pour la pathogenèse des migraines est longue. Pendant de nombreuses années, la pathogenèse exceptée des migraines était qu'elles étaient dues à une vasodilatation extracérébrale. Cette théorie propose que les auras associées à la migraine étaient dues à une vasoconstriction initiale qui est suivie d'une vasodilatation des vaisseaux extracérébraux qui a entraîné la douleur d'une migraine. D'autres (Blau, 1984) ont proposé que la migraine soit une perturbation neurologique primaire avec des modifications vasomotrices secondaires. La migraine est probablement une affection multigénique avec une physiopathologie complexe dans laquelle les composants centraux et périphériques de la voie de la douleur du trijumeau jouent un rôle dans les signes et les symptômes. Au cours des deux dernières décennies, le système vasculaire trijumeau (TVS) a été proposé comme une composante possible des crises de migraine. L'oxyde nitrique a également été proposé comme mécanisme potentiel des migraines, soutenu par la production de migraines typiques chez les migrants traités à la nitroglycérine (NTG). La 5-hydroooxytryptamine (5-HT) a été impliquée dans la physiopathologie de la migraine. Le rôle du métabolisme de la 5-HT dans la migraine est soutenu par une faible disposition centrale de la 5-HT associée à une augmentation de la libération de la 5-HT lors d'une crise (Panconesi, 2008). Weir et Cader (2011) ont proposé que les canalopaties puissent jouer un rôle dans les migraines, en particulier celles avec une association génétique. La dépression corticale propagée a été impliquée comme cause de l'aura migraineuse (Weir 2011). La théorie de l'inflammation neurogène (NI) propose que la vasodilatation et l'extravasation des protéines plasmatiques dans les tissus recevant l'innervation du trijumeau se produisent lorsque des peptides vasoactifs sont libérés des terminaisons nerveuses (Buzzi, 2005). Burstein, et al., 2011 ont proposé que la sensibilisation périphérique est un contributeur majeur à l'hypersensibilité dans de nombreux syndromes douloureux, y compris les migraines. Dans cet état, les neurones nociceptifs afférents primaires présentent une réactivité accrue aux stimuli externes au site d'origine de l'inflammation ou de la blessure. Un grand nombre de médiateurs chimiques produits sur un site d'inflammation ou de lésion tissulaire peut favoriser l'excitation et la sensibilisation des nocicepteurs. Ces médiateurs chimiques comprennent la bradykinine, l'histamine, la sérotonine (5-HT) et les prostaglandines. Les cytokines (interleukines 1, 6 et 8 [IL-1, IL-6, IL-8] et facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-alpha]) sont des médiateurs inflammatoires connus pour favoriser la sensibilisation périphérique (Burstein, et al., 2011). La sensibilisation centrale qui se produit en deux phases distinctes, la phase d'initiation et la phase d'entretien, peut jouer un rôle dans la migraine. Cette sensibilisation est médiée par l'acide aminé excitateur glutamate et des neuropeptides tels que la substance P et des facteurs neurotrophiques. L'excitabilité neuronale accrue dans la sensibilisation centrale implique la phosphorylation des kinases intracellulaires et extracellulaires et la production accrue de cyclooxygénase. La liste des médiateurs chimiques impliqués dans la pathogenèse de la migraine est longue. Les recherches scientifiques nécessaires pour élucider les mécanismes exacts responsables des migraines se poursuivent comme une partie importante des essais cliniques en cours.

MÉTABOLISME DU GLUCOSE ET MIGRAINE La relation entre les migraines et la faim est un phénomène accepté et bien documenté. Les repas manqués peuvent précipiter ou déclencher une migraine chez les personnes sensibles. Shaw et al., 1977 ont montré que les patients migraineux avaient une tolérance altérée au glucose pendant les crises de migraine par rapport aux études témoins. Il y avait une élévation des niveaux plasmatiques d'acides gras libres (FFA) pendant les crises de migraine. L'hormone de croissance et le cortisol étaient élevés et l'insuline était déprimée pendant les crises. Les patients souffrant de migraine ont une sensibilité réduite à l'insuline (Rainero, et al., 2005). Au cours du test oral de tolérance au glucose (OGTT), les concentrations plasmatiques de glucose étaient significativement plus élevées chez les migraineux que chez les témoins. La sensibilité à l'insuline (mesurée par les indices ISI-stumvoll et OGIS-180) était significativement altérée dans la migraine. Cavestro et al. (2007) ont rapporté que les patients souffrant de maux de tête avaient des taux de glucose sanguin élevés par rapport aux témoins. Ils ont également documenté que les niveaux d'insuline étaient élevés chez les migraineux par rapport aux patients témoins et aux autres patients souffrant de maux de tête. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer le rôle de l'altération du métabolisme du glucose dans la migraine, y compris le rôle que le métabolisme du glucose peut jouer dans le développement de nouvelles thérapies pour la migraine.

RÔLE DE L'HISTAMINE DANS LA MIGRAINE En 2003, Gazerani, et al. ont démontré une corrélation entre la migraine, l'histamine et l'immunoglobuline E. Des échantillons de sérum ont été prélevés (pour les taux d'histamine et les taux d'immunoglobuline E) chez 70 patients (18 à 58 ans) souffrant de migraine pendant une crise et pendant la rémission et chez 45 volontaires sains. Les patients migraineux ont été divisés en deux groupes selon leur antécédent allergique (60 % ayant un antécédent allergique et 40 % sans antécédent allergique). Les taux plasmatiques d'histamine étaient significativement élevés (P ≤ 0,0001) chez les patients souffrant de migraine pendant les périodes sans symptômes (Erreur ! Source de référence introuvable.) et lors d'événements migraineux (Erreur ! Source de référence introuvable.) par rapport au groupe témoin.

• JUSTIFICATION DE L'UTILISATION DU MÉDICAMENT À L'ÉTUDE DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE À L'ÉTUDE En 1991, Guerrero et al. ont mené une première étude qui a mis en évidence les effets bénéfiques de l'histamine dans la prophylaxie de la migraine (Millan-Guerrero RO, 1999). Leurs données ont montré que l'administration sous-cutanée de faibles doses (1 à 10 ng) d'histamine induisait un soulagement significatif des symptômes de la migraine, sans effets secondaires. Les mécanismes possibles de la prophylaxie de la migraine par l'histamine peuvent s'expliquer par le contrôle de l'histamine sur les mastocytes ; la stimulation antidromique des terminaisons nerveuses trijumeau induit la libération de substance P et d'autres peptides neuromodulateurs, qui à leur tour stimulent la libération d'histamine par les mastocytes. Dans les vaisseaux sanguins méningés, l'activation des récepteurs H1 par l'histamine entraîne une vasodilatation et une extravasation des protéines plasmatiques, provoquant une inflammation neurogène (Akerman S, 2002). Krabbe et Olesen (Krabbe AA, 1980) et Lassen et al. (Lassen LH, 1995) ont montré que chez des sujets migraineux, l'administration intraveineuse de doses relativement élevées d'histamine (0,5 mg/kg par minute pendant 20 min) provoquait un mal de tête immédiat pendant la perfusion, suivi d'une crise migraineuse retardée qui était supprimée par le pré -traitement avec l'antagoniste H1-R, la mépyramine. Cependant, la dégranulation des mastocytes et la libération de neuropeptides par les terminaisons des fibres C sont inhibées par l'histamine lors d'une interaction à faible concentration avec les récepteurs H3 (H3-R), et reflètent probablement un circuit de rétroaction local entre les terminaisons nerveuses des fibres C et les mastocytes, qui contrôlent l'inflammation neurogène (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Placeholder21). Guerrero, et al. ont proposé que l'administration de faibles doses d'histamine, pour atteindre et maintenir de faibles concentrations circulantes, puisse conduire à une interaction sélective de l'histamine avec H3-R. L'histamine pourrait constituer un nouveau médicament thérapeutique dans la prophylaxie de la migraine qui agit en limitant la réponse inflammatoire excessive impliquée dans la physiopathologie de la migraine.