Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança do AGX-201 subcutâneo para profilaxia da enxaqueca

ANTECEDENTES Enxaquecas afetam mais de 28 milhões de pessoas nos Estados Unidos (Fundação). Aproximadamente 25% das mulheres e 9% dos homens sofrem de enxaqueca (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). Indivíduos com enxaqueca perdem uma média de 4 a 6 dias úteis por ano, resultando em uma perda anual total nacional de 64 a 150 milhões de dias úteis. Estima-se que o custo direto e indireto das enxaquecas seja de quase US$ 17 bilhões (Hu XH, 1999) (RK., 1999). A cefaleia é responsável por aproximadamente 2% de todas as visitas às urgências (Goldstein JN, 2006).

As dores de cabeça da enxaqueca são tipicamente descritas como dores de cabeça recorrentes e unilaterais com ataques não tratados que duram de 4 a 72 horas. A classificação de dores de cabeça da Sociedade Internacional de Cefaleias lista os seguintes requisitos diagnósticos para enxaqueca: pelo menos duas das seguintes características: sua localização lateral, caráter latejante, piora da dor com atividades rotineiras e intensidade moderada a grave e pelo menos uma das seguintes características : náusea e/ou vômito e fotofobia e fonofobia (Society, 1988).

TRATAMENTO Não há cura para a enxaqueca. Os tratamentos para dores de cabeça da enxaqueca são normalmente divididos em tratamentos não farmacológicos e farmacológicos. Os tratamentos não farmacológicos são projetados para direcionar essas ações e comportamentos conhecidos por desencadear dores de cabeça da enxaqueca. Os tratamentos não farmacológicos incluem: padrões regulares de sono, exercícios regulares e evitar gatilhos conhecidos. Os gatilhos para dores de cabeça de enxaqueca podem incluir: vinho tinto, queijos envelhecidos, exposição a odores químicos, como perfumes e produtos de limpeza. Terapias não farmacológicas também incluem treinamento de relaxamento, biofeedback, terapia cognitivo-comportamental, hipnose, estimulação elétrica nervosa transcutânea, manipulação cervical e oxigênio hiperbárico.

Os tratamentos farmacológicos para enxaquecas são normalmente divididos em terapias abortivas e terapias profiláticas. As terapias abortivas geralmente são divididas em medicamentos inespecíficos usados ​​para tratar enxaquecas: analgésicos/AINEs (acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, cetorolaco) e analgésicos narcóticos (meperidina e butorfanol), terapia adjuvante (metoclopramida, proclorperazina). Terapias abortivas específicas para enxaqueca incluem derivados de ergotamina (ergotamina, cafeína mais ergotamina, di-hidroergotamina) e os triptanos (Sumatriptano, naratriptano, Rizatriptano e Zolmitriptano) (Aukerman, 2002). Ao contrário das terapias abortivas, que são tomadas para tratar uma dor de cabeça existente, as terapias profiláticas são tomadas (geralmente diariamente) para reduzir a frequência e a intensidade das dores de cabeça da enxaqueca. Os medicamentos profiláticos ou preventivos são geralmente divididos em agentes de primeira linha e agentes de segunda linha. As terapias de primeira linha para a profilaxia da enxaqueca em adultos incluem propranolol (Inderal), timolol (Blocadren), amitriptilina, divalproato (Depakote), valproato de sódio e topiramato (Topamax) (Modi & Lowder, 2006). Os agentes que podem ser usados ​​como terapia de segunda linha para a profilaxia da enxaqueca em adultos (listados por evidência de eficácia) incluem gabapentina (Neurontin), naproxeno (Naprosyn) ou naproxeno sódico (Anaprox), mesilato de dihidroergotamina de liberação programada (DHE-45), candesartan (Atacand), lisinopril (Zestril), atenolol (Tenormin), metoprolol (Toprol XL), nadolol (Corgard), fluoxetina (Prozac), verapamil (Calan), magnésio, vitamina B2 (riboflavina), coenzima Q10, terapia hormonal ( gel tópico de estradiol [Estrogel]) e injeções de toxina botulínica tipo A (Botox) (Modi & Lowder, 2006).

PATOGÊNESE DA ENXAQUECA Apesar da extensa pesquisa na área de enxaqueca, a patogênese precisa da enxaqueca permanece desconhecida. A lista de candidatos potenciais para a patogênese da enxaqueca é extensa. Por muitos anos, a patogênese das cefaleias da enxaqueca era considerada como devida à vasodilatação extracerebral. Esta teoria propõe que as auras associadas à enxaqueca foram devidas a uma vasoconstrição inicial que é seguida por uma vasodilatação dos vasos extracerebrais que resultou na dor de uma enxaqueca. Outros (Blau, 1984) propuseram que a enxaqueca é um distúrbio neurológico primário com alterações vasomotoras secundárias. A enxaqueca é provavelmente uma condição multigênica com uma fisiopatologia complexa na qual os componentes centrais e periféricos da via da dor trigeminal desempenham um papel nos sinais e sintomas. Nas últimas duas décadas, o sistema vascular trigeminal (TVS) foi proposto como um possível componente das crises de enxaqueca. O óxido nítrico também foi proposto como um mecanismo potencial para enxaquecas, apoiado pela produção de dores de cabeça típicas de enxaqueca em migraneurs tratados com nitroglicerina (NTG). A 5-hidrooxitriptamina (5-HT) tem sido implicada na fisiopatologia da enxaqueca. O papel do metabolismo de 5-HT na enxaqueca é apoiado por uma baixa disposição central de 5-HT associada ao aumento na liberação de 5-HT durante um ataque (Panconesi, 2008). Weir e Cader (2011) propuseram que as canalopatias podem desempenhar um papel nas dores de cabeça da enxaqueca, especialmente aquelas com associação genética. A depressão alastrante cortical tem sido implicada como causa da aura de enxaqueca (Weir 2011). A teoria da inflamação neurogênica (IN) propõe que a vasodilatação e o extravasamento de proteínas plasmáticas no tecido que recebe a inervação trigeminal ocorre quando os peptídeos vasoativos são liberados das terminações nervosas (Buzzi, 2005). Burstein, et al., 2011 propôs que a sensibilização periférica é um dos principais contribuintes para a hipersensibilidade em muitas síndromes dolorosas, incluindo enxaquecas. Nesse estado, os neurônios nociceptivos aferentes primários exibem maior capacidade de resposta a estímulos externos no local original da inflamação ou lesão. Um grande número de mediadores químicos produzidos em um local de inflamação ou lesão tecidual pode promover excitação e sensibilização de nociceptores. Esses mediadores químicos incluem bradicinina, histamina, serotonina (5-HT) e prostaglandinas. As citocinas (interleucinas 1, 6 e 8 [IL-1, IL-6, IL-8] e fator de necrose tumoral alfa [TNF-alfa]) são mediadores inflamatórios conhecidos por promover a sensibilização periférica (Burstein, et al., 2011). A sensibilização central que ocorre em duas fases distintas, a fase de iniciação e a fase de manutenção, pode desempenhar um papel na enxaqueca. Essa sensibilização é mediada pelo aminoácido excitatório glutamato e neuropeptídeos como a substância P e fatores neurotróficos. A excitabilidade neuronal aumentada na sensibilização central envolve a fosforilação de quinases intracelulares e extracelulares e a produção aumentada de ciclooxigenase. A lista de mediadores químicos envolvidos na patogênese da enxaqueca é extensa. As investigações científicas necessárias para elucidar os mecanismos exatos responsáveis ​​pelas enxaquecas continuam como uma parte importante dos ensaios clínicos em andamento.

METABOLISMO DA GLICOSE E ENXAQUECA A relação entre enxaqueca e fome é um fenômeno aceito e bem documentado. A falta de refeições pode precipitar ou desencadear uma enxaqueca em indivíduos suscetíveis. Shaw et al., 1977 mostraram que pacientes com enxaqueca tinham tolerância diminuída à glicose durante os ataques de enxaqueca em comparação com estudos de controle. Houve uma elevação dos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres (FFA) durante as crises de enxaqueca. O hormônio do crescimento e o cortisol estavam elevados e a insulina estava deprimida durante os ataques. Pacientes com enxaqueca têm sensibilidade à insulina prejudicada (Rainero, et al., 2005). Durante o teste oral de tolerância à glicose (OGTT), as concentrações plasmáticas de glicose foram significativamente maiores nos migranosos do que nos controles. A sensibilidade à insulina (medida pelos índices ISI-stumvoll e OGIS-180) foi significativamente alterada na enxaqueca. Cavestro et ai. (2007) relataram que pacientes com cefaléia apresentavam níveis elevados de glicose no sangue quando comparados aos controles. Eles também documentaram que os níveis de insulina foram elevados em pacientes com enxaqueca quando comparados a pacientes de controle e outros pacientes com dor de cabeça. Estudos adicionais são necessários para explorar o papel do metabolismo da glicose prejudicado na enxaqueca, incluindo o papel que o metabolismo da glicose pode desempenhar no desenvolvimento de novas terapias para a enxaqueca.

PAPEL DA HISTAMINA NA ENXAQUECA Em 2003, Gazerani, et al. demonstraram uma correlação entre enxaqueca, histamina e imunoglobulina E. Amostras de soro foram coletadas (para níveis de histamina e níveis de imunoglobulina E) de 70 pacientes (18 - 58 anos) com enxaqueca durante um ataque e durante a remissão e de 45 voluntários saudáveis. Os pacientes com enxaqueca foram divididos em dois grupos de acordo com o histórico de alergia (60% com histórico de alergia e 40% sem histórico de alergia). Os níveis de histamina plasmática foram significativamente elevados (P ≤ 0,0001) em pacientes com enxaqueca durante os períodos sem sintomas (Erro! Fonte de referência não encontrada.) e durante eventos de enxaqueca (Erro! Fonte de referência não encontrada.) quando comparado ao grupo controle.

• LÓGICA PARA O USO DO MEDICAMENTO DE ESTUDO NO TRATAMENTO DA DOENÇA DE ESTUDO Em 1991, Guerrero, et al. realizaram um estudo inicial que forneceu evidências dos efeitos benéficos da histamina na profilaxia da enxaqueca (Millan-Guerrero RO, 1999). Seus dados mostraram que a administração subcutânea de baixas doses (1-10 ng) de histamina induziu alívio significativo dos sintomas da enxaqueca, sem efeitos secundários. Os possíveis mecanismos de profilaxia da enxaqueca com histamina podem ser explicados pelo controle da histamina dos mastócitos; a estimulação antidrômica das terminações nervosas do trigêmeo induz a liberação de substância P e outros peptídeos neuromoduladores, que por sua vez estimulam a liberação de histamina dos mastócitos. Nos vasos sanguíneos meníngeos, a ativação dos receptores H1 pela histamina resulta em vasodilatação e extravasamento de proteínas plasmáticas, causando inflamação neurogênica (Akerman S, 2002). Krabbe e Olesen (Krabbe AA, 1980) e Lassen et al. (Lassen LH, 1995) mostraram que em indivíduos com enxaqueca, a administração intravenosa de doses relativamente altas de histamina (0,5 mg/kg por minuto por 20 min) causou uma dor de cabeça imediata durante a infusão, seguida por um ataque de enxaqueca tardio que foi abolido por pré-infusão. -tratamento com o antagonista H1-R, mepiramina. No entanto, a degranulação dos mastócitos e a liberação de neuropeptídeos das terminações das fibras C são inibidas pela histamina na interação de baixa concentração com os receptores H3 (H3-R) e provavelmente reflete um circuito de feedback local entre as terminações nervosas das fibras C e os mastócitos. que controlam a inflamação neurogênica (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Placeholder21). Guerreiro, e outros. propuseram que a administração de baixas doses de histamina, para atingir e manter baixas concentrações circulantes, pode levar a uma interação seletiva da histamina com o H3-R. A histamina pode constituir uma nova droga terapêutica na profilaxia da enxaqueca que atua limitando a resposta inflamatória excessiva envolvida na fisiopatologia da enxaqueca.