Monikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus ihonalaisen AGX-201:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi migreenin ehkäisyyn

TAUSTA Migreenipäänsäryt vaikuttavat yli 28 miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa (säätiö). Noin 25 % naisista ja 9 % miehistä kokee migreenipäänsärkyä (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). Migreenipäänsärystä kärsivät ihmiset menettävät keskimäärin 4–6 työpäivää vuodessa, mikä johtaa 64–150 miljoonan työpäivän vuotuiseen kokonaistappioon valtakunnallisesti. On arvioitu, että migreenin suorat ja epäsuorat kustannukset ovat lähes 17 miljardia dollaria (Hu XH, 1999) (RK., 1999). Päänsärky aiheuttaa noin 2 % kaikista ensiapuosaston käynneistä (Goldstein JN, 2006).

Migreenipäänsärkyä kuvataan tyypillisesti toistuvaksi, yksipuoliseksi päänsäryksi, jonka hoitamattomat kohtaukset kestävät 4–72 tuntia. Kansainvälinen päänsärkyyhdistyksen päänsärkyluokitus listaa seuraavat migreenipäänsärkyä koskevat diagnostiset vaatimukset: vähintään kaksi seuraavista ominaisuuksista: sijaintisi sivusuunnassa, sykkivä luonne, kivun paheneminen rutiinitoiminnassa ja kohtalainen tai vaikea voimakkuus ja vähintään yksi seuraavista ominaisuuksista. : pahoinvointi ja/tai oksentelu ja valonarkuus ja fonofobia (Society, 1988).

HOITO Migreenipäänsärkyyn ei ole parannuskeinoa. Migreenipäänsäryn hoidot jaetaan tyypillisesti ei-lääkehoitoon ja lääkehoitoon. Ei-farmakologiset hoidot on suunniteltu kohdistumaan niihin toimiin ja käyttäytymiseen, joiden tiedetään aiheuttavan migreenipäänsärkyä. Ei-lääkehoitoja ovat: säännölliset unirytmit, säännöllinen liikunta ja tunnettujen laukaisimien välttäminen. Migreenipäänsäryn laukaisimia voivat olla: punaviini, kypsyneet juustot, altistuminen kemiallisille hajuille eli hajuvedille ja puhdistusaineille. Ei-farmakologisiin hoitoihin kuuluvat myös rentoutusharjoittelu, biofeedback, kognitiivinen käyttäytymisterapia, hypnoosi, transkutaaninen sähköinen hermostimulaatio, kohdunkaulan manipulaatio ja painehappi.

Migreenin päänsäryn farmakologiset hoidot jaetaan tyypillisesti aborttihoitoihin ja profylaktisiin hoitoihin. Abortiiviset hoidot jaetaan yleensä epäspesifisiin migreenin hoitoon käytettäviin lääkkeisiin: analgeetit/tulehduskipulääkkeet (asetaminofeeni, aspiriini, ibuprofeeni, naprokseeninatrium, ketorolakki) ja huumausainekipulääkkeet (meperidiini ja butorfanoli), lisähoito (metoklopramidi, prokloperatsiini). Migreenispesifisiä abortiivisia hoitoja ovat ergotamiinijohdannaiset (ergotamiini, kofeiini plus ergotamiini, dihydroergotamiini) ja triptaanit (sumatriptaani, naratriptaani, rizatriptaani ja tsolmitriptaani) (Aukerman, 2002). Toisin kuin abortiiviset hoidot, joita käytetään olemassa olevan päänsäryn hoitoon, ennaltaehkäiseviä hoitoja käytetään (yleensä päivittäin) migreenipäänsäryn esiintyvyyden ja voimakkuuden vähentämiseksi. Ennaltaehkäisevät tai ehkäisevät lääkkeet jaetaan yleensä ensimmäisen ja toisen linjan aineisiin. Ensimmäisen linjan hoitoja migreenin ehkäisyyn aikuisilla ovat propranololi (Inderal), timololi (Blocadren), amitriptyliini, divalproeksi (Depakote), natriumvalproaatti ja topiramaatti (Topamax) (Modi & Lowder, 2006). Aineita, joita voitaisiin käyttää toisen linjan hoitona migreenin ehkäisyyn aikuisilla (luettelo todisteiden tehokkuudesta), ovat gabapentiini (Neurontin), naprokseeni (Naprosyn) tai naprokseeninatrium (Anaprox), ajastettu dihydroergotamiinimesylaatti (DHE-45), kandesartaani (Atacand), lisinopriili (Zestril), atenololi (Tenormin), metoprololi (Toprol XL), nadololi (Corgard), fluoksetiini (Prozac), verapamiili (Calan), magnesium, B2-vitamiini (riboflaviini), koentsyymi Q10, hormonihoito ( estradioli paikallinen geeli [Estrogel]) ja botuliinitoksiini tyypin A (Botox) injektiot (Modi & Lowder, 2006).

MIGREININ PATOGENEESI Huolimatta laajasta migreenipäänsäryn tutkimuksesta, migreenin tarkka patogeneesi on edelleen tuntematon. Luettelo mahdollisista ehdokkaista migreenin patogeneesiin on laaja. Monien vuosien ajan migreenipäänsäryn poikkeuksellinen patogeneesi oli se, että ne johtuivat aivojen ulkopuolisesta verisuonten laajentumisesta. Tämä teoria ehdottaa, että migreenipäänsärkyyn liittyvät aurat johtuivat alkuperäisestä vasokonstriktiosta, jota seuraa aivojen ulkopuolisten verisuonten laajeneminen, mikä johti migreenipäänsäryn aiheuttamaan kipuun. Toiset (Blau, 1984) ovat ehdottaneet, että migreeni on ensisijainen neurologinen häiriö, johon liittyy sekundaarisia vasomotorisia muutoksia. Migreeni on todennäköisesti monigeeninen sairaus, jolla on monimutkainen patofysiologia ja jossa kolmoishermon kipureitin sekä keskus- että perifeeriset komponentit vaikuttavat merkkeihin ja oireisiin. Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana kolmoishermon verisuonijärjestelmää (TVS) on ehdotettu mahdolliseksi osatekijäksi migreenikohtauksissa. Typpioksidia on myös ehdotettu mahdolliseksi mekanismiksi migreeniin, ja sitä tukee tyypillisten migreenipäänsäryjen tuottaminen nitroglyseriinillä (NTG) hoidetuilla migreenipotilailla. 5-hydroooksitryptamiini (5-HT) on osallisena migreenin patofysiologiassa. 5-HT-aineenvaihdunnan roolia migreenissä tukee alhainen keskushermoston 5-HT-dispositio, joka liittyy 5-HT:n vapautumisen lisääntymiseen kohtauksen aikana (Panconesi, 2008). Weir ja Cader (2011) ovat ehdottaneet, että kanavointihäiriöillä voi olla rooli migreenipäänsäryissä, erityisesti sellaisissa, joilla on geneettinen yhteys. Kortikaalisen leviämisen masennus on katsottu syyksi migreeniauraan (Weir 2011). Neurogeeninen tulehdus (NI) -teoria ehdottaa, että verisuonten laajeneminen ja plasmaproteiinien ekstravasaatio kolmoishermotusta saavassa kudoksessa tapahtuu, kun vasoaktiivisia peptidejä vapautuu hermopäätteistä (Buzzi, 2005). Burstein, et ai., 2011 ovat ehdottaneet, että perifeerinen herkistyminen on merkittävä syy yliherkkyyteen monissa kivuliaissa oireyhtymissä, mukaan lukien migreenipäänsärky. Tässä tilassa primaariset afferentit nosiseptiiviset neuronit osoittavat lisääntynyttä vastetta ulkoisiin ärsykkeisiin alkuperäisessä tulehduksen tai vaurion kohdassa. Suuri määrä kemiallisia välittäjäaineita, joita tuotetaan tulehdus- tai kudosvauriokohdassa, voi edistää nosiseptoreiden viritystä ja herkistymistä. Näitä kemiallisia välittäjiä ovat bradykiniini, histamiini, serotoniini (5-HT) ja prostaglandiinit. Sytokiinit (interleukiinit 1, 6 ja 8 [IL-1, IL-6, IL-8] ja tuumorinekroositekijä alfa [TNF-alfa]) ovat tulehdusvälittäjiä, joiden tiedetään edistävän perifeeristä herkistymistä (Burstein, et ai., 2011). Keskusherkistymisellä, joka tapahtuu kahdessa erillisessä vaiheessa, aloitusvaiheessa ja ylläpitovaiheessa, voi olla merkitystä migreenipäänsäryssä. Tätä herkistymistä välittävät eksitatorinen aminohappo glutamaatti ja neuropeptidit, kuten substanssi P ja neurotrofiset tekijät. Sentraalisen herkistymisen parantunut hermosolujen kiihtyvyys sisältää solunsisäisten ja solunulkoisten kinaasien fosforylaation ja syklo-oksigenaasin lisääntyneen tuotannon. Luettelo migreenin patogeneesiin osallistuvista kemiallisista välittäjistä on laaja. Tieteelliset tutkimukset, joita tarvitaan migreenipäänsärkyä aiheuttavien täsmällisten mekanismien selvittämiseksi, ovat edelleen tärkeä osa meneillään olevia kliinisiä tutkimuksia.

GLUKOOSIAINEENTA JA MIGREENI Migreenipäänsäryn ja nälän välinen suhde on hyväksytty ja hyvin dokumentoitu ilmiö. Aterioiden puuttuminen voi aiheuttaa tai laukaista migreenin herkillä yksilöillä. Shaw et ai., 1977, osoittivat, että migreenipotilailla oli heikentynyt glukoosin sietokyky migreenikohtausten aikana verrattuna kontrollitutkimuksiin. Plasman vapaiden rasvahappojen (FFA) tasot kohosivat migreenikohtausten aikana. Kasvuhormoni- ja kortisoliarvot nousivat ja insuliini alensi kohtausten aikana. Migreenipotilaiden insuliiniherkkyys on heikentynyt (Rainero et al., 2005). Suun kautta tehdyn glukoositoleranssitestin (OGTT) aikana plasman glukoosipitoisuudet olivat merkittävästi korkeammat migreenipotilailla kuin kontrolleilla. Insuliiniherkkyys (mitattu ISI-stumvoll- ja OGIS-180-indeksillä) muuttui merkittävästi migreenissä. Cavestro et ai. (2007) raportoivat, että päänsärkypotilailla oli kohonnut verensokeri verrokkeihin verrattuna. He myös dokumentoivat, että insuliinitasot olivat kohonneita migreenipotilailla verrattuna kontrollipotilaisiin ja muihin päänsärkypotilaisiin. Lisätutkimuksia tarvitaan tutkimaan heikentyneen glukoosiaineenvaihdunnan roolia migreenissä, mukaan lukien rooli, joka glukoosiaineenvaihdunnalla voi olla uusien migreenihoitojen kehittämisessä.

HISTAMIININ ROOLI MIGREENISSÄ Vuonna 2003 Gazerani et al. osoitti korrelaation migreenin, histamiinin ja immunoglobuliini E:n välillä. Seeruminäytteet kerättiin (histamiinitasot ja immunoglobuliini E -tasot) 70 potilaalta (18 - 58 vuotta), joilla oli migreeni kohtauksen aikana ja remission aikana, sekä 45 terveeltä vapaaehtoiselta. Migreenipotilaat jaettiin kahteen ryhmään allergioiden historian perusteella (60 %:lla oli allergioita ja 40 %:lla ei ollut allergioita). Plasman histamiinipitoisuudet olivat merkitsevästi koholla (P ≤ 0,0001) migreenipotilailla molempien oireettomien jaksojen aikana (Virhe! Viitelähdettä ei löydy.) ja migreenitapahtumien aikana (Virhe! Viitelähdettä ei löydy.) verrokkiryhmään verrattuna.

• PERUSTELUT TUTKIMUSLÄÄKKEIDEN KÄYTTÖÖN TUTKIMUSTAUTIEN HOITOssa Vuonna 1991 Guerrero et al. suoritti alustavan tutkimuksen, joka antoi näyttöä histamiinin hyödyllisistä vaikutuksista migreenin ehkäisyyn (Millan-Guerrero RO, 1999). Heidän tiedot osoittivat, että pienten histamiiniannosten (1-10 ng) ihonalainen antaminen helpotti merkittävästi migreenin oireita ilman sivuvaikutuksia. Histamiinimigreenin ennaltaehkäisyn mahdolliset mekanismit voidaan selittää syöttösolujen histamiinikontrollilla; Kolmoishermopäätteiden antidrominen stimulaatio indusoi P-aineen ja muiden neuromoduloivien peptidien vapautumista, mikä puolestaan ​​stimuloi histamiinin vapautumista syöttösoluista. Aivokalvon verisuonissa histamiinin aiheuttama H1-reseptorien aktivointi johtaa vasodilataatioon ja plasmaproteiinien ekstravasaatioon, mikä aiheuttaa neurogeenista tulehdusta (Akerman S, 2002). Krabbe ja Olesen (Krabbe AA, 1980) ja Lassen et ai. (Lassen LH, 1995) osoittivat, että migreenipotilailla suhteellisen suurten histamiiniannosten (0,5 mg/kg minuutissa 20 minuutin ajan) suonensisäinen anto aiheutti välitöntä päänsärkyä infuusion aikana, mitä seurasi viivästynyt migreenikohtaus, joka poistettiin ennen -hoito H1-R-antagonistilla, mepyramiinilla. Histamiini kuitenkin estää syöttösolujen degranulaatiota ja neuropeptidien vapautumista C-säidun päistä alhaisessa pitoisuudessa vuorovaikutuksessa H3-reseptoreiden (H3-R) kanssa, ja luultavasti heijastaa paikallista takaisinkytkentäpiiriä C-kuituhermopäätteiden ja syöttösolujen välillä. jotka kontrolloivat neurogeenista tulehdusta (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Placeholder21). Guerrero, et ai. ehdotti, että pienten histamiiniannosten antaminen alhaisen verenkierron pitoisuuksien saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi voi johtaa histamiinin selektiiviseen vuorovaikutukseen H3-R:n kanssa. Histamiini voisi olla uusi terapeuttinen lääke migreenin ennaltaehkäisyssä, joka toimii rajoittamalla migreenin patofysiologiaan liittyvää liiallista tulehdusvastetta.