Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von subkutanem AGX-201 zur Migräneprophylaxe

HINTERGRUND Migränekopfschmerzen betreffen mehr als 28 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten (Foundation). Ungefähr 25 % der Frauen und 9 % der Männer leiden unter Migränekopfschmerzen (Rasmussen BK, 1991) (Lipton RB, 1993) (Ramadan NM, 2002). Personen mit Migräne verlieren durchschnittlich 4 bis 6 Arbeitstage pro Jahr, was landesweit zu einem jährlichen Gesamtverlust von 64 bis 150 Millionen Arbeitstagen führt. Es wird geschätzt, dass die direkten und indirekten Kosten von Migräne fast 17 Milliarden Dollar betragen (Hu XH, 1999) (RK., 1999). Kopfschmerzen sind für etwa 2 % aller Besuche in Notaufnahmen verantwortlich (Goldstein JN, 2006).

Migränekopfschmerzen werden typischerweise als wiederkehrende, einseitige Kopfschmerzen mit unbehandelten Attacken beschrieben, die 4 bis 72 Stunden andauern. Die Klassifikation der Kopfschmerzen der internationalen Kopfschmerzgesellschaft listet die folgenden diagnostischen Anforderungen für Migränekopfschmerzen auf: mindestens zwei der folgenden Merkmale: seitliche Lage, pochender Charakter, Verschlechterung der Schmerzen bei Routinetätigkeiten und mäßige bis starke Intensität und mindestens eines der folgenden Merkmale : Übelkeit und/oder Erbrechen und Photophobie und Phonophobie (Society, 1988).

BEHANDLUNG Es gibt keine Heilung für Migräne-Kopfschmerzen. Die Behandlungen von Migränekopfschmerzen werden typischerweise in nicht-pharmakologische und pharmakologische Behandlungen unterteilt. Die nicht-pharmakologischen Behandlungen sind darauf ausgelegt, auf jene Handlungen und Verhaltensweisen abzuzielen, von denen bekannt ist, dass sie Migränekopfschmerzen auslösen. Die nicht-pharmakologischen Behandlungen umfassen: regelmäßige Schlafmuster, regelmäßige Bewegung und die Vermeidung bekannter Auslöser. Auslöser für Migränekopfschmerzen können sein: Rotwein, gereifter Käse, Exposition gegenüber chemischen Gerüchen, z. B. Parfüms und Reinigungsmitteln. Zu den nicht-pharmakologischen Therapien gehören auch Entspannungstraining, Biofeedback, kognitive Verhaltenstherapie, Hypnose, transkutane elektrische Nervenstimulation, zervikale Manipulation und hyperbarer Sauerstoff.

Die pharmakologischen Behandlungen von Migränekopfschmerzen werden typischerweise in abortive Therapien und prophylaktische Therapien unterteilt. Die fehlgeschlagenen Therapien werden normalerweise in unspezifische Medikamente zur Behandlung von Migräne unterteilt: Analgetika/NSAIDS (Acetaminophen, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen-Natrium, Ketorolac) und narkotische Analgetika (Meperidin und Butorphanol), Begleittherapie (Metoclopramid, Prochlorperazin). Migränespezifische abortive Therapien umfassen Ergotaminderivate (Ergotamin, Koffein plus Ergotamin, Dihydroergotamin) und die Triptane (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan) (Aukerman, 2002). Im Gegensatz zu den fehlgeschlagenen Therapien, die zur Behandlung bestehender Kopfschmerzen eingesetzt werden, werden prophylaktische Therapien (in der Regel täglich) durchgeführt, um die Häufigkeit und Intensität von Migränekopfschmerzen zu reduzieren. Prophylaktische oder präventive Medikamente werden im Allgemeinen in Mittel der ersten und zweiten Linie eingeteilt. First-Line-Therapien zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen umfassen Propranolol (Inderal), Timolol (Blocadren), Amitriptylin, Divalproex (Depakote), Natriumvalproat und Topiramat (Topamax) (Modi & Lowder, 2006). Zu den Wirkstoffen, die als Zweitlinientherapie zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen eingesetzt werden könnten (aufgelistet nach Wirksamkeitsnachweis), gehören Gabapentin (Neurontin), Naproxen (Naprosyn) oder Naproxen-Natrium (Anaprox), Dihydroergotaminmesylat mit verzögerter Freisetzung (DHE-45), Candesartan (Atacand), Lisinopril (Zestril), Atenolol (Tenormin), Metoprolol (Toprol XL), Nadolol (Corgard), Fluoxetin (Prozac), Verapamil (Calan), Magnesium, Vitamin B2 (Riboflavin), Coenzym Q10, Hormontherapie ( topisches Östradiolgel [Estrogel]) und Injektionen mit Botulinumtoxin Typ A (Botox) (Modi & Lowder, 2006).

PATHOGENESE DER MIGRÄNE Trotz umfangreicher Forschung auf dem Gebiet der Migräne bleibt die genaue Pathogenese der Migräne unbekannt. Die Liste potenzieller Kandidaten für die Pathogenese der Migräne ist umfangreich. Viele Jahre lang war die ausgeschlossene Pathogenese von Migränekopfschmerzen, dass sie auf eine extrazerebrale Vasodilatation zurückzuführen sind. Diese Theorie schlägt vor, dass die mit Migränekopfschmerz assoziierten Auren auf eine anfängliche Vasokonstriktion zurückzuführen sind, der eine Vasodilatation extrazerebraler Gefäße folgt, die zu den Schmerzen eines Migränekopfschmerzes führte. Andere (Blau, 1984) haben vorgeschlagen, dass Migräne eine primäre neurologische Störung mit sekundären vasomotorischen Veränderungen ist. Migräne ist wahrscheinlich eine multigene Erkrankung mit einer komplexen Pathophysiologie, bei der sowohl zentrale als auch periphere Komponenten der Trigeminus-Schmerzbahn eine Rolle bei den Anzeichen und Symptomen spielen. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde das Trigeminusgefäßsystem (TVS) als mögliche Komponente von Migräneanfällen vorgeschlagen. Stickstoffmonoxid wurde auch als möglicher Mechanismus für Migräne vorgeschlagen, unterstützt durch die Erzeugung typischer Migränekopfschmerzen bei Migränepatienten, die mit Nitroglycerin (NTG) behandelt wurden. 5-Hydrooxytryptamin (5-HT) wurde mit der Pathophysiologie der Migräne in Verbindung gebracht. Die Rolle des 5-HT-Stoffwechsels bei Migräne wird durch eine niedrige zentrale 5-HT-Disposition unterstützt, die mit einer erhöhten 5-HT-Freisetzung während einer Attacke einhergeht (Panconesi, 2008). Weir und Cader (2011) haben vorgeschlagen, dass Channelopaties eine Rolle bei Migränekopfschmerzen spielen könnten, insbesondere bei solchen mit einer genetischen Assoziation. Cortical Spreading Depression wurde als Ursache für Migräne-Aura ins Spiel gebracht (Weir 2011). Die Theorie der neurogenen Entzündung (NI) schlägt vor, dass Vasodilatation und Plasmaprotein-Extravasation in Gewebe, das eine Trigeminus-Innervation erhält, auftritt, wenn vasoaktive Peptide von Nervenenden freigesetzt werden (Buzzi, 2005). Burstein, et al., 2011, haben vorgeschlagen, dass die periphere Sensibilisierung bei vielen schmerzhaften Syndromen, einschließlich Migräne, einen wesentlichen Beitrag zur Überempfindlichkeit leistet. In diesem Zustand zeigen primär afferente nozizeptive Neuronen eine erhöhte Reaktionsfähigkeit auf externe Stimuli an der ursprünglichen Stelle der Entzündung oder Verletzung. Eine große Anzahl chemischer Mediatoren, die an einer Entzündungs- oder Gewebeverletzungsstelle produziert werden, kann die Erregung und Sensibilisierung von Nozizeptoren fördern. Zu diesen chemischen Mediatoren gehören Bradykinin, Histamin, Serotonin (5-HT) und Prostaglandine. Zytokine (Interleukine 1, 6 und 8 [IL-1, IL-6, IL-8] und Tumornekrosefaktor alpha [TNF-alpha]) sind Entzündungsmediatoren, von denen bekannt ist, dass sie die periphere Sensibilisierung fördern (Burstein, et al., 2011). Eine zentrale Sensibilisierung, die in zwei unterschiedlichen Phasen auftritt, der Initiationsphase und der Erhaltungsphase, kann bei Migränekopfschmerzen eine Rolle spielen. Diese Sensibilisierung wird durch die exzitatorische Aminosäure Glutamat und Neuropeptide wie Substanz P und neurotrophe Faktoren vermittelt. Die erhöhte neuronale Erregbarkeit bei zentraler Sensibilisierung beinhaltet die Phosphorylierung von intrazellulären und extrazellulären Kinasen und die verstärkte Produktion von Cyclooxygenase. Die Liste der an der Pathogenese der Migräne beteiligten chemischen Mediatoren ist umfangreich. Die wissenschaftlichen Untersuchungen, die erforderlich sind, um die genauen Mechanismen aufzuklären, die für Migränekopfschmerzen verantwortlich sind, werden als wichtiger Bestandteil laufender klinischer Studien fortgesetzt.

Glukosestoffwechsel und Migräne Der Zusammenhang zwischen Migränekopfschmerzen und Hunger ist ein anerkanntes und gut dokumentiertes Phänomen. Fehlende Mahlzeiten können bei anfälligen Personen eine Migräne auslösen oder auslösen. Shaw et al., 1977, zeigten, dass Migränepatienten während Migräneattacken im Vergleich zu Kontrollstudien eine eingeschränkte Toleranz gegenüber Glukose aufwiesen. Während der Migräneattacken kam es zu einer Erhöhung der freien Fettsäuren (FFA) im Plasma. Wachstumshormon und Cortisol waren erhöht und Insulin wurde während der Attacken gesenkt. Patienten mit Migräne haben eine eingeschränkte Insulinsensitivität (Rainero, et al., 2005). Während des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) waren die Glukose-Plasmakonzentrationen bei Migränepatienten signifikant höher als bei Kontrollpersonen. Die Insulinsensitivität (gemessen anhand der ISI-Stumvoll- und OGIS-180-Indizes) war bei Migräne signifikant verändert. Cavestroet al. (2007) berichteten, dass Kopfschmerzpatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöhte Blutzuckerspiegel aufwiesen. Sie dokumentierten auch, dass die Insulinspiegel bei Migränepatienten im Vergleich zu Kontrollpatienten und anderen Kopfschmerzpatienten erhöht waren. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Rolle des gestörten Glukosestoffwechsels bei Migräne zu untersuchen, einschließlich der Rolle, die der Glukosestoffwechsel bei der Entwicklung neuer Therapien für Migräne spielen könnte.

ROLLE VON HISTAMIN BEI MIGRÄNE Im Jahr 2003 berichteten Gazerani, et al. zeigten eine Korrelation zwischen Migräne, Histamin und Immunglobulin E. Es wurden Serumproben (für Histaminspiegel und Immunglobulin E-Spiegel) von 70 Patienten (18–58 Jahre) mit Migräne während einer Attacke und während der Remission und von 45 gesunden Freiwilligen entnommen. Die Migränepatienten wurden entsprechend ihrer Allergiegeschichte in zwei Gruppen eingeteilt (60 % mit Allergiegeschichte und 40 % ohne Allergiegeschichte). Die Histaminspiegel im Plasma waren bei Patienten mit Migräne sowohl während symptomfreier Phasen signifikant erhöht (P ≤ 0,0001) (Fehler! Bezugsquelle nicht gefunden.) und während Migräneereignissen (Error! Bezugsquelle nicht gefunden.) im Vergleich zur Kontrollgruppe.

• BEGRÜNDUNG FÜR DIE VERWENDUNG VON STUDIENMEDIKAMENTEN BEI DER BEHANDLUNG VON STUDIENKRANKHEITEN 1991 veröffentlichten Guerrero et al. führten eine erste Studie durch, die die positiven Wirkungen von Histamin in der Migräneprophylaxe belegte (Millan-Guerrero RO, 1999). Ihre Daten zeigten, dass die subkutane Verabreichung niedriger Dosen (1–10 ng) Histamin eine signifikante Linderung der Migränesymptome ohne Nebenwirkungen herbeiführte. Die möglichen Mechanismen der Histamin-Migräneprophylaxe lassen sich durch die Histaminkontrolle der Mastzellen erklären; die antidrome Stimulation der Trigeminusnervenenden induziert die Freisetzung von Substanz P und anderen neuromodulatorischen Peptiden, die wiederum die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen stimulieren. In meningealen Blutgefäßen führt die Aktivierung von H1-Rezeptoren durch Histamin zu einer Vasodilatation und Plasmaproteinextravasation, was eine neurogene Entzündung verursacht (Akerman S, 2002). Krabbe und Olesen (Krabbe AA, 1980) und Lassen et al. (Lassen LH, 1995) zeigten, dass bei Migränepatienten die intravenöse Verabreichung relativ hoher Histamindosen (0,5 mg/kg pro Minute für 20 Minuten) während der Infusion sofortige Kopfschmerzen verursachte, gefolgt von einer verzögerten Migräneattacke, die durch prä - Behandlung mit dem H1-R-Antagonisten Mepyramin. Die Degranulation von Mastzellen und die Freisetzung von Neuropeptiden aus C-Faserenden werden jedoch durch das Histamin bei einer Wechselwirkung mit H3-Rezeptoren (H3-R) in niedriger Konzentration gehemmt und spiegeln wahrscheinlich eine lokale Rückkopplungsschaltung zwischen C-Faser-Nervenenden und Mastzellen wider. die neurogene Entzündungen kontrollieren (Dimitriadou V, 1994) (Arrang J-M, 1983) (Arrang J-M G. M.-C., 1987) (Platzhalter21). Guerrero, et al. schlugen vor, dass die Verabreichung niedriger Histamindosen, um niedrige zirkulierende Konzentrationen zu erreichen und aufrechtzuerhalten, zu einer selektiven Wechselwirkung von Histamin mit H3-R führen kann. Histamin könnte ein neues therapeutisches Medikament in der Migräneprophylaxe darstellen, das wirkt, indem es die übermäßige Entzündungsreaktion begrenzt, die an der Pathophysiologie der Migräne beteiligt ist.