Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Vyhodnoťte bezpečnost, farmakodynamiku, farmakokinetiku a výzkumnou účinnost GZ/SAR402671 u dosud neléčených dospělých mužských pacientů s Fabryho chorobou

26. listopadu 2019 aktualizováno: Genzyme, a Sanofi Company

Studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti, farmakodynamiky, farmakokinetiky a průzkumné účinnosti GZ/SAR402671 při léčbě enzymatické substituční terapie (ERT) dosud neléčení dospělí mužští pacienti s diagnózou Fabryho nemoc

Primární cíl:

K posouzení bezpečnosti, farmakokinetiky (PK), farmakodynamiky (PD) a výzkumné účinnosti GZ/SAR402671 v léčbě enzymatickou substituční terapií dosud neléčení dospělí mužští účastníci s diagnostikovanou Fabryho chorobou.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Celková doba trvání studie na účastníka byla 7 až 8 měsíců pro účastníky, kteří vstoupili do plánované prodloužené studie, a přibližně 13 až 14 měsíců pro účastníky, kteří nenastoupili do plánované prodloužené studie. Pro způsobilé účastníky byla naplánována 2letá rozšiřující studie.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

11

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Garches, Francie, 92380
        • Investigational Site Number 250001
  • Polsko
      • Warszawa, Polsko, 04-730
        • Investigational Site Number 616001
  • Ruská Federace
      • Moscow, Ruská Federace, 125167
        • Investigational Site Number 643002
  • Spojené království
      • Birmingham, Spojené království, B15 2TH
        • Investigational Site Number 826003
      • Cambridge, Spojené království, CB2 OQQ
        • Investigational Site Number 826002
  • Spojené státy
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Investigational Site Number 840002
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229
        • Investigational Site Number 840003
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Spojené státy, 22030
        • Investigational Site Number 840001

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 49 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Mužský

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Účastník byl větší než rovný (>=) 18 let a méně než (<) 50 let.
  • Účastníkem byl muž.
  • Účastník poskytl podepsaný informovaný souhlas.
  • Účastník měl potvrzenou diagnózu Fabryho choroby, jak je dokumentováno aktivitou leukocytární α-galaktosidázy A (αGAL) <4 nanomolů/hodinu/miligram (nmol/hod/mg) leukocytů (preferovaný test; výsledky z centrální laboratoře) nebo αGAL v plazmě <1,5 nanomolu/hodinu/mililitr (nmol/hod/ml) (výsledky z centrální laboratoře).
  • Účastník měl plazmatický globotriaosylsfingosin (lyso-GL3) >=65 nanogramů na mililitr (ng/ml).
  • Účastník nikdy nebyl léčen léčbou specifickou pro Fabryho chorobu.
  • Pokud účastník užíval blokátory renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a antidepresiva, dávka by měla být stabilní (tj. předepsaná dávka a frekvence) alespoň po dobu 3 měsíců před screeningem.

Kritéria vyloučení:

  • Účastník měl odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min/1,73 m^2 pomocí Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
  • Účastník měl medián poměru protein/kreatinin v moči (PCR) >=0,5 gramu na gram (g/g) (medián 3 odběrů moči přes noc). Odběr každého ze 3 vzorků musí proběhnout mezi 4 a 7 dny po sobě a všechny vzorky musí být odebrány do 15 dnů). Všechny 3 vzorky musí být odebrány bez ohledu na výsledky a výsledky dostupné před 1. dnem.
  • Účastník podstoupil transplantaci ledviny.
  • Účastník měl buď aktivní nebo v anamnéze klinicky významné organické onemocnění (s výjimkou příznaků souvisejících s Fabryho chorobou), včetně klinicky významného kardiovaskulárního, jaterního, plicního, hematologického, neurologického nebo renálního onemocnění nebo jiného zdravotního stavu, závažného inter- současná nemoc nebo polehčující okolnosti, které by podle názoru vyšetřovatele vylučovaly účast na soudním řízení.
  • Účastník měl abnormální jaterní funkce (celkový bilirubin v séru > horní hranice normy nebo sérová alaninaminotransferáza ([ALT] a aspartátaminotransferáza [AST] >2,0násobek horní hranice normy).
  • Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) měl účastník kortikální kataraktu (COR) > jednu čtvrtinu obvodu čočky (stupeň COR-2) nebo zadní subkapsulární kataraktu (PSC) > 2 milimetry (mm) (stupeň PSC -2). Účastníci s jaderným kataraktem nebyli vyloučeni.
  • Účastník v současné době dostával potenciálně kataraktogenní léky.
  • Účastník dostal silné nebo středně silné induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) podle klasifikace Food and Drug Administration (FDA) během 14 dnů před zařazením do studie nebo během 5násobku poločasu eliminace nebo poločasu PD léku, podle toho, co je delší.
  • Účastník byl během studie naplánován na hospitalizaci pacienta, včetně plánovaného chirurgického zákroku.
  • Účastník měl pozitivní výsledek některého z následujících testů: povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti-HIV1 a anti-HIV2 Ab). Účastníci s pozitivním testem na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) s anamnézou předchozí imunizace proti hepatitidě B byli způsobilí, pokud splnili ostatní kritéria (tj. negativní testy na: HBsAg, jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a protilátky proti viru hepatitidy C [HCVAb] ]).
  • Účastník se účastnil studie zahrnující zkoumaný lék během posledních 30 dnů od zahájení studie.
  • Účastník nebyl ochoten splnit požadavky protokolu.
  • Účastníkem byl sexuálně aktivní muž, který nebyl ochoten používat 2 formy antikoncepce včetně bariérové ​​metody během studie do 6 týdnů po poslední léčbě hodnoceným léčivým přípravkem (IMP).
  • Účastník měl v anamnéze nebo probíhající klinicky významnou srdeční arytmii, definovanou buď jako fibrilace síní, setrvalá nebo neudržovaná komorová tachykardie.
  • Účastník měl jakoukoli kontraindikaci zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

  • Účastník měl jedno z následujících kritérií vyloučení centrálního nervového systému:

    • Akutní cévní mozková příhoda, do 3 měsíců od screeningové návštěvy.
    • Historie záchvatů.

Výše uvedené informace nejsou určeny k tomu, aby obsahovaly všechny úvahy relevantní pro potenciální účast účastníka v klinickém hodnocení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: GZ/SAR402671
GZ/SAR402671 15 miligramů (mg) jednou denně perorálně po dobu 26 týdnů.
Lék: GZ/SAR402671
Léková forma: Kapsle; Způsob podání: Orální

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna skóre globotriaosylceramidu (GL-3) kůže v povrchovém kožním kapilárním endotelu ve 26. týdnu od výchozího stavu: Počet účastníků v kategoriích posunu ve skóre GL-3 od výchozího stavu k 26. týdnu
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Kožní biopsie odebrané ve výchozím stavu a v týdnu 26 byly analyzovány na akumulaci buněčného GL-3 (inkluze) pomocí světelné mikroskopie. Tři nezávislí patologové hodnotili každou biopsii pomocí skóre závažnosti inkluze 0 (žádná/stopa), 1 (mírná), 2 (střední) a 3 (těžká), kde vyšší skóre indikovalo závažnější stav. Jedno skóre na účastníka a časový bod bylo odvozeno na základě skóre hodnoceného většinou patologů; pokud nebylo možné odvodit většinové skóre, bylo použito střední skóre. Data byla shrnuta a hlášena z hlediska počtu účastníků s posunem od základního skóre GL-3 ke skóre GL-3 v týdnu 26. Jakákoli kategorie posunu základního skóre/skóre 26. týdne, která nebyla pozorována, se neuvádí. Posun k nižšímu skóre ze základního stavu do týdne 26 naznačuje méně závažný stav v týdnu 26.
Výchozí stav, týden 26
Průměrná změna od výchozí hodnoty v týdnu 26 v kožním skóre GL-3 v povrchovém kožním kapilárním endotelu
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Kožní biopsie odebrané ve výchozím stavu a v týdnu 26 byly analyzovány na akumulaci buněčného GL-3 (inkluze) pomocí světelné mikroskopie. Tři nezávislí patologové hodnotili každou biopsii pomocí skóre závažnosti inkluze 0 (žádná/stopa), 1 (mírná), 2 (střední) a 3 (těžká), kde vyšší skóre indikovalo závažnější stav. Jedno skóre na účastníka a časový bod bylo odvozeno na základě skóre hodnoceného většinou patologů; pokud nebylo možné odvodit většinové skóre, bylo použito střední skóre. Změna od výchozí hodnoty ve skóre GL-3 byla získána odečtením výchozí hodnoty od hodnoty po výchozím stavu v týdnu 26. Negativní změna oproti výchozí hodnotě ukazuje na méně závažný stav v týdnu 26.
Výchozí stav, týden 26

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna koncentrace plazmy GL-3 od výchozí hodnoty v týdnu 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Změna od výchozí hodnoty v plazmě GL-3 byla získána odečtením výchozí hodnoty od výchozí hodnoty v týdnu 26. Koncentrace GL-3 v plazmě byla stanovena pomocí validované metody tandemové hmotnostní spektrometrie kapalinové chromatografie (LC-MS/MS).
Výchozí stav, týden 26
Změna koncentrace plazmatického Lyso globotriaosylceramidu (Lyso-GL-3) od výchozí hodnoty v týdnu 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Změna od výchozí hodnoty v plazmě Lyso-GL-3 byla získána odečtením výchozí hodnoty od výchozí hodnoty v týdnu 26. Koncentrace lyso-GL-3 v plazmě byla stanovena pomocí validované metody LC-MS/MS.
Výchozí stav, týden 26
Změna od výchozí hodnoty v koncentraci plazmatického glukosylceramidu (GL-1) v týdnu 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Změna od výchozí hodnoty v plazmě GL-1 byla získána odečtením výchozí hodnoty od výchozí hodnoty v týdnu 26. Koncentrace GL-1 v plazmě byla stanovena pomocí validované metody LC-MS/MS.
Výchozí stav, týden 26
Změna skóre GL-3 kůže v endoteliálních buňkách hlubokých cév od výchozí hodnoty ve 26. týdnu: Počet účastníků v kategoriích posunu ve skóre GL-3 od základní hodnoty do týdne 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Kožní biopsie odebrané ve výchozím stavu a v týdnu 26 byly analyzovány na akumulaci buněčného GL-3 (inkluze) pomocí světelné mikroskopie. Tři nezávislí patologové hodnotili každou biopsii pomocí skóre závažnosti inkluze 0 (žádná/stopa), 1 (mírná), 2 (střední) a 3 (těžká), kde vyšší skóre indikovalo závažnější stav. Jedno skóre na účastníka a časový bod bylo odvozeno na základě skóre hodnoceného většinou patologů; pokud nebylo možné odvodit většinové skóre, bylo použito střední skóre. Data byla shrnuta a hlášena z hlediska počtu účastníků s posunem od základního skóre GL-3 ke skóre GL-3 v týdnu 26. Jakákoli kategorie posunu základního skóre/skóre 26. týdne, která nebyla pozorována, se neuvádí. Posun k nižšímu skóre ze základního stavu do týdne 26 naznačuje méně závažný stav v týdnu 26.
Výchozí stav, týden 26
Změna skóre GL-3 kůže v buňkách hladkého svalstva od základní hodnoty v týdnu 26: Počet účastníků v kategoriích posunu ve skóre GL-3 od základní hodnoty do týdne 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Kožní biopsie odebrané ve výchozím stavu a v týdnu 26 byly analyzovány na akumulaci buněčného GL-3 (inkluze) pomocí světelné mikroskopie. Tři nezávislí patologové hodnotili každou biopsii pomocí skóre závažnosti inkluze 0 (žádná/stopa), 1 (mírná), 2 (střední) a 3 (těžká), kde vyšší skóre indikovalo závažnější stav. Jedno skóre na účastníka a časový bod bylo odvozeno na základě skóre hodnoceného většinou patologů; pokud nebylo možné odvodit většinové skóre, bylo použito střední skóre. Data byla shrnuta a hlášena z hlediska počtu účastníků s posunem od základního skóre GL-3 ke skóre GL-3 v týdnu 26. Jakákoli kategorie posunu základního skóre/skóre 26. týdne, která nebyla pozorována, se neuvádí. Posun k nižšímu skóre ze základního stavu do týdne 26 naznačuje méně závažný stav v týdnu 26.
Výchozí stav, týden 26
Změna skóre GL-3 kůže v buňkách perineura od základní hodnoty v týdnu 26: Počet účastníků v kategoriích posunu ve skóre GL-3 od základní hodnoty do týdne 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Kožní biopsie odebrané ve výchozím stavu a v týdnu 26 byly analyzovány na akumulaci buněčného GL-3 (inkluze) pomocí světelné mikroskopie. Tři nezávislí patologové hodnotili každou biopsii pomocí skóre závažnosti inkluze 0 (žádná/stopa), 1 (mírná), 2 (střední) a 3 (těžká), kde vyšší skóre indikovalo závažnější stav. Jedno skóre na účastníka a časový bod bylo odvozeno na základě skóre hodnoceného většinou patologů; pokud nebylo možné odvodit většinové skóre, bylo použito střední skóre. Data byla shrnuta a hlášena z hlediska počtu účastníků s posunem od základního skóre GL-3 ke skóre GL-3 v týdnu 26. Jakákoli kategorie posunu základního skóre/skóre 26. týdne, která nebyla pozorována, se neuvádí. Posun k nižšímu skóre ze základního stavu do týdne 26 naznačuje méně závažný stav v týdnu 26.
Výchozí stav, týden 26
Změna od výchozí hodnoty v koncentraci globotriaosylceramidu (GL-3) v moči v týdnu 26
Časové okno: Výchozí stav, týden 26
Změna od výchozí hodnoty v moči GL-3 byla získána odečtením výchozí hodnoty od výchozí hodnoty v týdnu 26. Koncentrace GL-3 v moči byla stanovena pomocí validované metody LC-MS/MS.
Výchozí stav, týden 26
Počet účastníků s nežádoucími účinky vznikajícími při léčbě (TEAE)
Časové okno: Od základní linie až po 212 dní
Jakákoli neobvyklá zdravotní událost u účastníka, který dostal studovaný lék, byla považována za nežádoucí příhodu (AE) bez ohledu na možnost kauzální souvislosti s touto léčbou. TEAE byly definovány jako AE, které se vyvinuly nebo zhoršily během období léčby (období od prvního podání studovaného léčiva do posledního podání studovaného léčiva plus 30 dnů nebo konec účasti ve studii pro účastníka, podle toho, co nastane dříve).
Od základní linie až po 212 dní
Farmakokinetika (PK): Maximální plazmatická koncentrace léčiva (Cmax) GZ/SAR402671
Časové okno: Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
Byla hlášena maximální plazmatická koncentrace pozorovaná pro studované léčivo.
Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
PK: Plazmová minimální koncentrace (Ctrough) GZ/SAR402671
Časové okno: Předdávejte ve dnech 14, 28, 56, 84, 126 a 182
Ctrough byla definována jako plazmatická koncentrace studovaného léčiva pozorovaná těsně před podáním léčby během opakovaného dávkování.
Předdávejte ve dnech 14, 28, 56, 84, 126 a 182
PK: Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace léčiva (Tmax) GZ/SAR402671
Časové okno: Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
Tmax byl definován jako čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace studovaného léčiva.
Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
PK: Plocha pod plazmatickou koncentrací versus křivka času od 0 do 24 hodin (AUC0-24) GZ/SAR402671
Časové okno: Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas studovaného léčiva od času 0 do 24 hodin (AUC0-24) byla vypočtena pomocí lichoběžníkového způsobu během dávkovacího intervalu.
Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
PK: Terminální poločas (t1/2z) GZ/SAR402671
Časové okno: Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
Plazmatický t1/2z byl čas naměřený pro snížení plazmatické koncentrace léčiva o polovinu. tl/2z byl odhadnut na základě PK 24 hodin po dávce.
Den 1 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce); Den 182 (před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce)
PK: Zdánlivá celková tělesná clearance GZ/SAR402671 v ustáleném stavu (CLss/F)
Časové okno: Před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce v den 182
Zdánlivá celková tělesná clearance v ustáleném stavu byla kvantitativním měřítkem rychlosti vylučování léčiva z krve po perorálním podání a je popsána jako objem tekutiny čisté od léčiva za časovou jednotku (např. ml/min).
Před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce v den 182
PK: Zdánlivý objem distribuce GZ/SAR402671 (Vss/F) v ustáleném stavu
Časové okno: Před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce v den 182
Distribuční objem v ustáleném stavu byl definován jako teoretický objem, ve kterém by celkové množství léčiva muselo být rovnoměrně distribuováno, aby se vytvořila požadovaná plazmatická koncentrace léčiva.
Před dávkou a 1, 2, 4, 8 a 24 hodin po dávce v den 182
PK: Kumulované množství GZ/SAR402671 vyloučené močí od 0 do 24 hodin (Ae0-24)
Časové okno: 0–24 hodin v den 182
Ae0-24 bylo kumulované množství studovaného léku vyloučeného močí během časového intervalu 0 až 24 hodin.
0–24 hodin v den 182
PK: Procento dávky GZ/SAR402671 vyloučené močí od 0 do 24 hodin (fe0-24)
Časové okno: 0–24 hodin v den 182
fe0-24 byl podíl dávky vyloučený močí během časového intervalu 0 až 24 hodin.
0–24 hodin v den 182
PK: Renální clearance (CLR) GZ/SAR402671 od 0 do 24 hodin
Časové okno: 0–24 hodin v den 182
CLR byla vypočtena vydělením kumulativního množství léčiva vyloučeného močí během dávkovacího intervalu 0-24 hodin plochou pod časovou křivkou koncentrace léčiva v plazmě během dávkovacího intervalu 0-24 hodin.
0–24 hodin v den 182

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Genzyme, a Sanofi Company

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. listopadu 2014

Primární dokončení (Aktuální)

1. září 2016

Dokončení studie (Aktuální)

1. září 2016

Termíny zápisu do studia

První předloženo

27. srpna 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. srpna 2014

První zveřejněno (Odhad)

29. srpna 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

17. prosince 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

26. listopadu 2019

Naposledy ověřeno

1. září 2016

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ACT13739
  • 2013-005324-41
  • U1111-1152-1456 (Jiný identifikátor: UTN)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit