Fáze 1: Marizomib + Bevacizumab ve WHO Gr IV GBM; Fáze 2: samotný marizomib; Fáze 3: Kombinace marizomibu a bevacizumabu

Kritéria pro zařazení:

1. Porozumět a dobrovolně podepsat a datovat dokument informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Muži a ženy ve věku nejméně 18 let v době podpisu dokumentu o informovaném souhlasu.
3. Všichni jedinci musí mít histologický průkaz G4 MG (včetně glioblastomu a gliosarkomu) a rentgenový průkaz recidivy nebo progrese onemocnění (definované buď jako větší než 25% zvýšení největšího dvourozměrného produktu vylepšení, nová zvětšující se léze nebo významné zvýšení T2 FLAIR).
4. Subjekty musí předtím dokončit standardní radiační terapii a být vystaveny temozolomidu. Pacienti musí být v prvním nebo druhém relapsu.
5. Žádná předchozí léčba MRZ nebo jinými inhibitory proteazomu nebo jinými antiangiogenními látkami.
6. Žádná hodnocená látka během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
7. Nejméně 4 týdny od chirurgické resekce a 12 týdnů od ukončení radioterapie před zařazením do této studie, pokud není relaps potvrzen biopsií nádoru nebo novou lézí mimo radiační pole, nebo pokud existují dvě MRI potvrzující progresivní onemocnění s odstupem 8 týdnů .
8. Subjekty s anamnézou záchvatů musí být na stabilní dávce antiepileptických léků (AED) a bez záchvatů po dobu 14 dnů před zařazením u pacientů zařazených před dodatkem 2. Subjekty zapsané po schválení dodatku 2 s anamnézou záchvatů musí být na stabilní dávce antiepileptických léků (AED) po dobu 7 dnů před zařazením.
9. Všechny AE vzniklé po předchozí chemoterapii, chirurgickém zákroku nebo radioterapii se musí upravit alespoň na NCI-CTCAE (v. 4.03) Stupeň 1 (kromě níže uvedených laboratorních parametrů).

10. Laboratorní výsledky do 7 dnů před podáním MRZ (pro splnění tohoto kritéria nelze použít transfuze a/nebo podporu růstovým faktorem):

    • Počet krevních destiček minimálně 100 000/mm3
    • Hemoglobin alespoň 9 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) alespoň 1 500/mm3
    • Sérový bilirubin alespoň 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo alespoň 3 × ULN, pokud je dokumentována Gilbertova choroba
    • Aspartáttransamináza (AST) alespoň 2,5 ULN
    • Alanin transamináza (ALT) alespoň 2,5 ULN
    • Sérový kreatinin alespoň 1,5 × ULN
    • Poměr protein/kreatinin v moči ≤ 1,0 při screeningu
11. Skóre Karnofsky Performance Status (KPS) alespoň 70 %.
12. U žen ve fertilním věku au mužů s partnerkami ve fertilním věku musí subjekt souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření po dobu trvání léčby a 6 měsíců po poslední dávce BEV. Žena v plodném věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje ve fertilním věku) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
13. Ochota a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná medikace, která může interferovat s výsledky studie, např. imunosupresiva jiná než kortikosteroidy. (Terapie steroidy pro kontrolu mozkového edému je povolena podle uvážení zkoušejícího. Subjekty by měly být na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou MRZ. Souběžná medikace se nesmí užívat 2 hodiny před a až 2 hodiny po enterálním podání MRZ (část 4 fáze 1).
2. Důkaz krvácení do CNS na základním vyšetření magnetickou rezonancí nebo CT (kromě pochirurgického, asymptomatického krvácení 1. stupně, které bylo stabilní po dobu alespoň 3 měsíců u subjektů zařazených před dodatkem 2 a po dobu alespoň 4 týdnů u subjektů zařazených po přijetí Dodatku 2 schválený).
3. Anamnéza trombotické nebo hemoragické mrtvice nebo infarktu myokardu do 6 měsíců.
4. Chemoterapie podávaná během 4 týdnů (kromě 6 týdnů u nitrosomočovin, 12 týdnů u implantovaného plátku nitrosomočovin a 1 týdne od metronomické chemoterapie, jako je denní temozolomid a etoposid) před 1. dnem studijní léčby, pokud se subjekt nezotavil ze všech očekávaných toxicitu z chemoterapie.
5. (Část 4 Fáze 1) Nedávná operace nosu nebo jícnu, anamnéza zdravotních stavů souvisejících s GI nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval nebo způsoboval nepřiměřené riziko se zavedením NG sondy nebo enterálním podáním marizomibu NG trubice.
6. Těhotenství nebo kojení.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotika a psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, nebo poruchy spojené s významným imunokompromitovaným stavem.
8. Známá předchozí/současná malignita vyžadující léčbu do ≤ 3 let s výjimkou cervikálního karcinomu in situ, spinocelulárního nebo bazaliomu kůže a povrchového karcinomu močového měchýře.

9. Jakýkoli komorbidní stav, který narušuje schopnost interpretovat data ze studie podle posouzení zkoušejícího nebo lékařského monitoru.

   Obavy specifické pro BEV (Poznámka: Tato vylučovací kritéria se vztahují na část 2 fáze 2 části studie, i když se BEV nepodává, takže populace subjektů v části 1, části 2, části 3, části 4 a části 5 jsou podobné ):

10. Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
11. Systolický krevní tlak (TK) > 150 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg.
12. Nestabilní angina pectoris.
13. Městnavé srdeční selhání ≥ II podle New York Heart Association.
14. Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců.
15. Subjekty s průměrným intervalem QTcF > 500 ms.
16. Klinicky významné onemocnění periferních cév.
17. Důkaz krvácivé diatézy, koagulopatie dokumentované zvýšeným (≥ 1,5 x ULN) protrombinovým časem (PT), parciálním tromboplastinovým časem (PTT) nebo časem krvácení. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je PT nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před první studijní léčbou.
18. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
19. Menší chirurgické zákroky, aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 7 dnů před 1. dnem.
20. Anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem.
21. Závažná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti vyžadující chirurgický zákrok.