Стадия 1: маризомиб + бевацизумаб в GBM Gr IV ВОЗ; Стадия 2: только маризомиб; Стадия 3: Комбинация маризомиба и бевацизумаба

Критерии включения:

1. Понять и добровольно подписать и поставить дату в документе об информированном согласии до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Мужчины и женщины в возрасте не менее 18 лет на момент подписания документа об информированном согласии.
3. Все субъекты должны иметь гистологические признаки миастении G4 (включая глиобластому и глиосаркому) и рентгенологические признаки рецидива или прогрессирования заболевания (определяемого как увеличение более чем на 25 % наибольшего двумерного продукта усиления, новое усиливающее поражение или значительное увеличение Т2 ВКУС).
4. Субъекты должны были ранее пройти стандартную лучевую терапию и подвергнуться воздействию темозоломида. У пациентов должен быть первый или второй рецидив.
5. Никакого предварительного лечения MRZ или любыми другими ингибиторами протеасом или любыми другими антиангиогенными агентами.
6. Отсутствие исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
7. Не менее 4 недель после хирургической резекции и 12 недель после окончания лучевой терапии до включения в это исследование, если только рецидив не подтвержден биопсией опухоли или новым поражением вне поля облучения, или если есть два МРТ, подтверждающие прогрессирование заболевания с интервалом в 8 недель. .
8. Субъекты с припадками в анамнезе должны принимать стабильную дозу противоэпилептических препаратов (АЭП) и не иметь припадков в течение 14 дней до включения в список пациентов, включенных в список до Поправки 2. Субъекты, зарегистрированные после утверждения Поправки 2 с историей припадков, должны принимать стабильную дозу противоэпилептических препаратов (AED) в течение 7 дней до регистрации.
9. Все НЯ, возникшие в результате предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии, должны разрешиться как минимум до NCI-CTCAE (v. 4.03) Степень 1 (за исключением лабораторных показателей, указанных ниже).

10. Лабораторные результаты в течение 7 дней до введения MRZ (переливание крови и/или поддержка фактора роста не могут использоваться для соответствия этим критериям):

    • Количество тромбоцитов не менее 100 000/мм3
    • Гемоглобин не менее 9 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) не менее 1500/мм3
    • Билирубин в сыворотке не менее 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) или не менее 3 × ВГН, если документально подтверждена болезнь Жильбера.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) не менее 2,5 ВГН
    • Аланинтрансаминаза (АЛТ) не менее 2,5 ВГН
    • Креатинин сыворотки не менее 1,5 × ВГН
    • Белок в моче: коэффициент креатинина ≤ 1,0 при скрининге
11. Оценка работоспособности Карновского (KPS) не менее 70%.
12. Для женщин с детородным потенциалом и для мужчин с партнершами с детородным потенциалом субъект должен согласиться принимать меры контрацепции на время лечения и через 6 месяцев после последней дозы BEV. Женщина с детородным потенциалом (FCBP) — это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 3) не находилась в естественной постменопаузе (аменорея после лечения рака не исключается). детородный потенциал) в течение не менее 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).
13. Желание и способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

Критерий исключения:

1. Сопутствующее лечение, которое может повлиять на результаты исследования, например, иммунодепрессанты, отличные от кортикостероидов. (Стероидная терапия для контроля отека мозга разрешена по усмотрению исследователя. Субъекты должны получать стабильную дозу стероидов в течение как минимум 1 недели до первой дозы MRZ. Сопутствующие препараты нельзя принимать в течение 2 часов до и в течение 2 часов после энтерального введения MRZ (часть 4, фаза 1).
2. Доказательства кровоизлияния в ЦНС на исходном уровне МРТ или КТ (за исключением послеоперационного, бессимптомного кровоизлияния степени 1, которое было стабильным в течение не менее 3 месяцев для субъектов, включенных в исследование до Поправки 2, и в течение как минимум 4 недель у субъектов, включенных в исследование после Поправки 2). одобренный).
3. История тромботического или геморрагического инсульта или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев.
4. Химиотерапия проводится в течение 4 недель (за исключением 6 недель для нитрозомочевины, 12 недель для имплантированной пластины нитрозомочевины и 1 недели для метрономной химиотерапии, такой как ежедневный темозоломид и этопозид) до 1-го дня исследуемого лечения, если только субъект не выздоровел от всех ожидаемых токсичность химиотерапии.
5. (Часть 4, Фаза 1) Недавнее хирургическое вмешательство на носу или пищеводе, история заболеваний, связанных с желудочно-кишечным трактом, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать или вызвать чрезмерный риск при введении назогастрального зонда или энтеральном введении маризомиба через трубка НГ.
6. Беременность или кормление грудью.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, и психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, или расстройства, связанные со значительным иммунодефицитом.
8. Известные предшествующие/текущие злокачественные новообразования, требующие лечения в течение ≤ 3 лет, за исключением рака шейки матки in situ, плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи и поверхностного рака мочевого пузыря.

9. Любое сопутствующее состояние, которое затрудняет интерпретацию данных исследования с точки зрения исследователя или медицинского наблюдателя.

   BEV-специфические проблемы (Примечание: эти критерии исключения применяются к части 2, части 2 исследования, даже несмотря на то, что BEV не вводят, так что популяции субъектов в части 1, части 2, части 3, части 4 и части 5 аналогичны ):

10. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
11. Систолическое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.
12. Нестабильная стенокардия.
13. Застойная сердечная недостаточность ≥ II степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
14. История инфаркта миокарда в течение 6 мес.
15. Субъекты со средним интервалом QTcF> 500 мс.
16. Клинически значимое заболевание периферических сосудов.
17. Признаки геморрагического диатеза, коагулопатии, подтвержденные повышенным (≥ 1,5 x ULN) протромбиновым временем (PT), частичным тромбопластиновым временем (PTT) или временем кровотечения. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если ПВ или АЧТВ находится в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом регистрирующего учреждения) и субъект принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 2 недель. до первого исследуемого лечения.
18. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
19. Небольшие хирургические вмешательства, тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия в течение 7 дней до 1-го дня.
20. Анамнез брюшной фистулы, перфорации ЖКТ или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня.
21. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости, требующие хирургического вмешательства.