第 1 阶段：WHO Gr IV GBM 中的 Marizomib + Bevacizumab；第 2 阶段：单独使用 Marizomib；第 3 阶段：Marizomib 和 Bevacizumab 的组合

纳入标准：

1. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，了解并自愿签署知情同意书并注明日期。
2. 签署知情同意书时年满 18 岁的男性和女性。
3. 所有受试者必须具有 G4 MG（包括胶质母细胞瘤和胶质肉瘤）的组织学证据和复发或疾病进展的影像学证据（定义为增强的最大二维产物增加超过 25%、新的增强病变或显着增加T2天赋）。
4. 受试者必须先前已完成标准放射治疗并接触过替莫唑胺。 患者必须是第一次或第二次复发。
5. 之前未使用 MRZ 或任何其他蛋白酶体抑制剂或任何其他抗血管生成剂进行治疗。
6. 研究药物首次给药前 4 周内未使用研究药物。
7. 在参加本研究之前，手术切除至少 4 周，放射治疗结束至少 12 周，除非通过肿瘤活检或放射野外的新病灶证实复发，或者如果有两次 MRI 确认进展性疾病，相隔 8 周.
8. 有癫痫病史的受试者必须服用稳定剂量的抗癫痫药物 (AED)，并且在入组之前 14 天没有癫痫发作，在第 2 次修正案之前入组患者。在第 2 次修正案获批后入组的具有癫痫病史的受试者必须在入组前 7 天服用稳定剂量的抗癫痫药物 (AED)。
9. 先前化疗、手术或放疗引起的所有 AE 必须至少解决为 NCI-CTCAE（v. 4.03) 1 级（下面列出的实验室参数除外）。

10. 机读区管理前 7 天内的实验室结果（输血和/或生长因子支持可能无法满足此标准）：

    • 血小板计数至少 100,000/mm3
    • 血红蛋白至少 9 g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 至少 1,500/mm3
    • 血清胆红素至少为正常上限 (ULN) 的 1.5 倍或至少 3 倍 ULN（如果有吉尔伯特病记录）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 至少 2.5 ULN
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 至少 2.5 ULN
    • 血清肌酐至少 1.5 × ULN
    • 尿蛋白：筛选时肌酐比值≤1.0
11. Karnofsky 绩效状态 (KPS) 得分至少为 70%。
12. 对于有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的男性，受试者必须同意在治疗期间和最后一剂 BEV 后 6 个月采取避孕措施。 有生育能力的女性受试者 (FCBP) 是指符合以下条件的女性：1) 已在某个时间点初潮，2) 未进行子宫切除术或双侧卵巢切除术或 3) 未自然绝经（不排除癌症治疗后闭经）生育潜力）至少连续 24 个月（即，在之前的连续 24 个月中的任何时间都有月经）。
13. 愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

排除标准：

1. 可能会干扰研究结果的联合用药，例如皮质类固醇以外的免疫抑制剂。 （根据研究者的判断，允许使用类固醇治疗来控制脑水肿。 在首次给予 MRZ 之前，受试者应服用稳定剂量的类固醇至少 1 周。 在机读区肠内给药之前 2 小时和之后 2 小时内不得服用联合用药（第 4 部分第 1 阶段）。
2. 基线 MRI 或 CT 扫描中 CNS 出血的证据（除了术后、无症状的 1 级出血，对于在第 2 次修正案之前入组的受试者至少稳定 3 个月，在第 2 次修正案之后入组的受试者至少稳定 4 周）得到正式认可的）。
3. 6个月内有血栓性或出血性中风或心肌梗塞病史。
4. 在研究治疗的第 1 天前 4 周内进行的化疗（亚硝基脲 6 周、植入的亚硝基脲晶片 12 周和节律化疗 1 周内，例如每日替莫唑胺和依托泊苷），除非受试者已从所有预期中恢复化疗的毒性。
5. （第 4 部分第 1 阶段）最近的鼻部或食管手术、胃肠道相关疾病史，或研究者认为会干扰或导致插入 NG 管或通过肠道给药 marizomib 的任何其他情况NG 管。
6. 怀孕或哺乳。
7. 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要静脉注射抗生素的持续或活动性感染和精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，或与显着免疫功能低下状态相关的疾病。
8. 已知的既往/当前恶性肿瘤需要在 ≤ 3 年内进行治疗，宫颈原位癌、鳞状或基底细胞皮肤癌和浅表性膀胱癌除外。

9. 根据研究者或医疗监督员的判断，混淆解释研究数据的能力的任何合并症。

   BEV 特定问题（注意：这些排除标准适用于研究的第 2 部分第 2 阶段部分，即使未使用 BEV，因此第 1 部分、第 2 部分、第 3 部分、第 4 部分和第 5 部分中的受试者人群相似):

10. 任何既往高血压危象或高血压脑病病史。
11. 收缩压 (BP) > 150 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg。
12. 不稳定型心绞痛。
13. 纽约心脏协会 ≥ II 级充血性心力衰竭。
14. 6个月内有心肌梗死病史。
15. 平均 QTcF 间期 > 500 毫秒的受试者。
16. 有临床意义的外周血管疾病。
17. 凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT) 或出血时间升高 (≥ 1.5 x ULN) 所记录的出血素质、凝血障碍的证据。 只要 PT 或 aPTT 在治疗范围内（根据登记机构的医疗标准）并且受试者已经服用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周，就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂在第一次研究治疗之前。
18. 在第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
19. 第 1 天之前 7 天内进行的小手术、细针穿刺或核心活检。
20. 第 1 天前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。
21. 严重的、未愈合的伤口、溃疡或需要手术干预的骨折。