Etap 1: Marizomib + Bevacizumab w WHO Gr IV GBM; Etap 2: Sam Marizomib; Etap 3: Połączenie Marizomibu i Bewacyzumabu

Kryteria przyjęcia:

1. Zrozumieć i dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.
3. Wszyscy pacjenci muszą mieć histologiczne dowody G4 MG (w tym glejaka wielopostaciowego i glejaka) oraz radiograficzne dowody nawrotu lub progresji choroby (zdefiniowane jako większy niż 25% wzrost największego dwuwymiarowego produktu wzmocnienia, nowa zmiana wzmacniająca lub znaczny wzrost T2 POMYSŁ).
4. Pacjenci muszą wcześniej przejść standardową radioterapię i być narażeni na działanie temozolomidu. Pacjenci muszą być w pierwszym lub drugim nawrocie.
5. Brak wcześniejszego leczenia MRZ lub jakimkolwiek innym inhibitorem proteasomu lub jakimkolwiek innym środkiem antyangiogennym.
6. Brak badanego środka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Co najmniej 4 tygodnie od resekcji chirurgicznej i 12 tygodni od zakończenia radioterapii przed włączeniem do tego badania, chyba że nawrót zostanie potwierdzony przez biopsję guza lub nową zmianę poza polem napromieniania, lub jeśli istnieją dwa rezonanse magnetyczne potwierdzające postęp choroby w odstępie 8 tygodni .
8. Osoby z napadami padaczkowymi w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę leków przeciwpadaczkowych (AED) i nie mieć napadów przez 14 dni przed włączeniem do pacjentów zapisanych przed Poprawką 2. Osoby zapisane po zatwierdzeniu Poprawki 2 z napadami w wywiadzie muszą być na stałej dawce leków przeciwpadaczkowych (AED) przez 7 dni przed włączeniem.
9. Wszystkie AE wynikające z wcześniejszej chemioterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii muszą ustąpić co najmniej do poziomu NCI-CTCAE (v. 4.03) Stopień 1 (z wyjątkiem parametrów laboratoryjnych przedstawionych poniżej).

10. Wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed podaniem MRZ (transfuzje i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu nie mogą być stosowane w celu spełnienia tych kryteriów):

    • Liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mm3
    • Hemoglobina co najmniej 9 g/dl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) co najmniej 1500/mm3
    • Stężenie bilirubiny w surowicy co najmniej 1,5 × górna granica normy (GGN) lub co najmniej 3 × GGN, jeśli udokumentowano chorobę Gilberta
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) co najmniej 2,5 GGN
    • Transaminaza alaninowa (ALT) co najmniej 2,5 GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy co najmniej 1,5 × GGN
    • Białko w moczu: stosunek kreatyniny ≤ 1,0 w badaniu przesiewowym
11. Status wydajności Karnofsky'ego (KPS) wynosi co najmniej 70%.
12. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały czas trwania leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki BEV. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) wystąpiła kiedyś pierwsza miesiączka, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza w wieku rozrodczym) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).
13. Chęć i zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą wpływać na wyniki badań, np. środki immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. (Terapia sterydowa w celu opanowania obrzęku mózgu jest dozwolona według uznania Badacza. Pacjenci powinni otrzymywać stałą dawkę steroidów przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki MRZ. Nie wolno przyjmować jednocześnie leków przez 2 godziny przed i do 2 godzin po dojelitowym podaniu MRZ (część 4, faza 1).
2. Dowód krwotoku do OUN na wyjściowym obrazie MRI lub tomografii komputerowej (z wyjątkiem pooperacyjnego, bezobjawowego krwotoku stopnia 1, który był stabilny przez co najmniej 3 miesiące u pacjentów włączonych przed Poprawką 2 i przez co najmniej 4 tygodnie u pacjentów włączonych po Poprawce 2) zatwierdzony).
3. Historia udaru zakrzepowego lub krwotocznego lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy.
4. Chemioterapia podana w ciągu 4 tygodni (z wyjątkiem 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, 12 tygodni w przypadku wszczepionej płytki nitrozomocznikowej i 1 tygodnia od chemioterapii metronomicznej, takiej jak codzienna temozolomid i etopozyd) przed 1. toksyczność chemioterapii.
5. (Część 4 Faza 1) Niedawno przebyty zabieg chirurgiczny nosa lub przełyku, schorzenia przewodu pokarmowego w wywiadzie lub jakikolwiek inny stan, który w opinii badacza mógłby przeszkadzać lub powodować nadmierne ryzyko przy wprowadzaniu zgłębnika lub dojelitowym podaniu marizomibu przez przewód NG.
6. Ciąża lub karmienie piersią.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca podawania antybiotyków dożylnie i choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub zaburzenia związane ze znacznym stanem obniżonej odporności.
8. Znany wcześniejszy/aktualny nowotwór wymagający leczenia w ciągu ≤ 3 lat, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry oraz powierzchownego raka pęcherza moczowego.

9. Każdy współistniejący stan, który utrudnia interpretację danych z badania w ocenie badacza lub monitora medycznego.

   Szczególne obawy dotyczące BEV (Uwaga: te kryteria wykluczenia mają zastosowanie do części 2 fazy 2 badania, mimo że BEV nie jest podawany, więc populacje pacjentów w części 1, części 2, części 3, części 4 i części 5 są podobne ):

10. Jakakolwiek wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
11. Skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 150 mmHg lub rozkurczowe BP > 100 mmHg.
12. Niestabilna dławica piersiowa.
13. Zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥ II według New York Heart Association.
14. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy.
15. Pacjenci ze średnim odstępem QTcF > 500 ms.
16. Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych.
17. Dowody na skazę krwotoczną, koagulopatię udokumentowane zwiększonym (≥ 1,5 x GGN) czasem protrombinowym (PT), czasem częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub czasem krwawienia. Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile PT lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym instytucji rejestrującej), a pacjent przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym badanym lekiem.
18. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
19. Drobne zabiegi chirurgiczne, aspiracje cienkoigłowe lub biopsje gruboigłowe w ciągu 7 dni przed dniem 1.
20. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1.
21. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości wymagające interwencji chirurgicznej.