Fase 1: Marizomib + Bevacizumab in OMS Gr IV GBM; Fase 2: Marizomib da solo; Fase 3: combinazione di Marizomib e Bevacizumab

Criterio di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente e datare un documento di consenso informato prima che vengano condotte valutazioni/procedure relative allo studio.
2. Maschi e femmine di almeno 18 anni di età al momento della firma del documento di consenso informato.
3. Tutti i soggetti devono avere evidenza istologica di G4 MG (inclusi glioblastoma e gliosarcoma) e evidenza radiografica di recidiva o progressione della malattia (definita come un aumento superiore al 25% del più grande prodotto bidimensionale dell'enhancement, una nuova lesione captante o un aumento significativo del FLAIR T2).
4. I soggetti devono aver precedentemente completato la radioterapia standard ed essere stati esposti a temozolomide. I pazienti devono essere in prima o seconda ricaduta.
5. Nessun precedente trattamento con MRZ o altri inibitori del proteasoma o altri agenti anti-angiogenici.
6. Nessun agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
7. Almeno 4 settimane dalla resezione chirurgica e 12 settimane dalla fine della radioterapia prima dell'arruolamento in questo studio, a meno che la recidiva non sia confermata dalla biopsia del tumore o da una nuova lesione al di fuori del campo di radiazioni, o se ci sono due MRI che confermano la progressione della malattia a distanza di 8 settimane .
8. I soggetti con una storia di convulsioni devono assumere una dose stabile di farmaci antiepilettici (AED) e senza convulsioni per 14 giorni prima dell'arruolamento nei pazienti arruolati prima dell'emendamento 2. I soggetti arruolati dopo l'approvazione dell'emendamento 2 con una storia di convulsioni devono assumere una dose stabile di farmaci antiepilettici (AED) per 7 giorni prima dell'arruolamento.
9. Tutti gli eventi avversi derivanti da una precedente chemioterapia, chirurgia o radioterapia devono essersi risolti almeno secondo NCI-CTCAE (v. 4.03) Grado 1 (ad eccezione dei parametri di laboratorio descritti di seguito).

10. Risultati di laboratorio entro 7 giorni prima della somministrazione di MRZ (le trasfusioni e/o il supporto del fattore di crescita non possono essere utilizzati per soddisfare questi criteri):

    • Conta piastrinica almeno 100.000/mm3
    • Emoglobina almeno 9 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) almeno 1.500/mm3
    • Bilirubina sierica almeno 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o almeno 3 × ULN se la malattia di Gilbert è documentata
    • Aspartato transaminasi (AST) almeno 2,5 ULN
    • Alanina transaminasi (ALT) almeno 2,5 ULN
    • Creatinina sierica almeno 1,5 × ULN
    • Proteine ​​urinarie: rapporto della creatinina ≤ 1,0 allo screening
11. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) almeno del 70%.
12. Per le donne in età fertile e per gli uomini con partner in età fertile, il soggetto deve accettare di adottare misure contraccettive per la durata dei trattamenti e 6 mesi dopo l'ultima dose di BEV. Una donna in età fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea dopo la terapia del cancro non esclude potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
13. Disponibilità e capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Co-farmaci che possono interferire con i risultati dello studio, ad es. Agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi. (La terapia steroidea per il controllo dell'edema cerebrale è consentita a discrezione dello sperimentatore. I soggetti devono assumere una dose stabile di steroidi per almeno 1 settimana prima della prima dose di MRZ. I co-farmaci non devono essere assunti per 2 ore prima e fino a 2 ore dopo la somministrazione enterale di MRZ (Parte 4 Fase 1).
2. Evidenza di emorragia del SNC alla risonanza magnetica o alla TC basale (ad eccezione dell'emorragia post-chirurgica, asintomatica di grado 1 che è rimasta stabile per almeno 3 mesi per i soggetti arruolati prima dell'emendamento 2 e per almeno 4 settimane nei soggetti arruolati dopo l'emendamento 2 è approvato).
3. Storia di ictus trombotico o emorragico o infarto del miocardio entro 6 mesi.
4. Chemioterapia somministrata entro 4 settimane (tranne 6 settimane per le nitrosouree, 12 settimane per un wafer di nitrosouree impiantato e 1 settimana dalla chemioterapia metronomica, come temozolomide giornaliera ed etoposide) prima del Giorno 1 del trattamento in studio, a meno che il soggetto non si sia ripreso da tutte le attese tossicità da chemioterapia.
5. (Parte 4 Fase 1) Recente intervento chirurgico nasale o esofageo, anamnesi di condizioni mediche correlate all'apparato gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe o causerebbe un rischio eccessivo con l'inserimento del tubo NG o la somministrazione enterale di marizomib attraverso il tubo NG.
6. Gravidanza o allattamento.
7. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici EV e malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o disturbi associati a uno stato immunocompromesso significativo.
8. Tumore maligno precedente/attuale noto che richiede trattamento entro ≤ 3 anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma cutaneo a cellule squamose o basocellulari e del carcinoma superficiale della vescica.

9. Qualsiasi condizione di comorbidità che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio come giudicato dallo sperimentatore o dal monitor medico.

   Preoccupazioni specifiche per il BEV (Nota: questi criteri di esclusione si applicano alla parte 2 della Fase 2 dello studio anche se il BEV non viene somministrato in modo che le popolazioni di soggetti tra la Parte 1, la Parte 2, la Parte 3, la Parte 4 e la Parte 5 siano simili ):

10. Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
11. Pressione arteriosa sistolica (PA) > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.
12. Angina instabile.
13. Insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ II della New York Heart Association.
14. Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi.
15. Soggetti con intervallo QTcF medio > 500 ms.
16. Malattia vascolare periferica clinicamente significativa.
17. Evidenza di diatesi emorragica, coagulopatia come documentato da un tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di sanguinamento elevati (≥ 1,5 x ULN). L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché il PT o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituzione arruolante) e il soggetto abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima del primo trattamento in studio.
18. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
19. Interventi chirurgici minori, aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima del Giorno 1.
20. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti al Giorno 1.
21. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea che richiede un intervento chirurgico.