Stufe 1: Marizomib + Bevacizumab bei WHO Gr IV GBM; Stufe 2: Marizomib allein; Stufe 3: Kombination von Marizomib und Bevacizumab

Einschlusskriterien:

1. Ein Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen und datieren, bevor studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchgeführt werden.
2. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
3. Alle Probanden müssen einen histologischen Nachweis von G4 MG (einschließlich Glioblastom und Gliosarkom) und einen röntgenologischen Nachweis eines Wiederauftretens oder Fortschreitens der Krankheit haben (definiert als entweder eine Zunahme des größten zweidimensionalen Enhancement-Produkts um mehr als 25 %, eine neue verstärkende Läsion oder eine signifikante Zunahme von T2 FLAIR).
4. Die Probanden müssen zuvor eine Standardstrahlentherapie abgeschlossen haben und Temozolomid ausgesetzt gewesen sein. Die Patienten müssen sich im ersten oder zweiten Rückfall befinden.
5. Keine vorherige Behandlung mit MRZ oder anderen Proteasom-Inhibitoren oder anderen antiangiogenen Mitteln.
6. Kein Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Mindestens 4 Wochen nach chirurgischer Resektion und 12 Wochen nach Ende der Strahlentherapie vor der Aufnahme in diese Studie, es sei denn, ein Rückfall wird durch eine Tumorbiopsie oder eine neue Läsion außerhalb des Bestrahlungsfelds bestätigt, oder wenn zwei MRTs im Abstand von 8 Wochen eine fortschreitende Erkrankung bestätigen .
8. Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte müssen 14 Tage vor der Aufnahme in Patienten, die vor Änderung 2 aufgenommen wurden, eine stabile Dosis von Antiepileptika (AEDs) einnehmen und keine Anfälle haben. Patienten, die nach der Genehmigung von Änderung 2 mit einer Vorgeschichte von Anfällen aufgenommen wurden, müssen 7 Tage vor der Einschreibung eine stabile Dosis von Antiepileptika (AEDs) einnehmen.
9. Alle UE, die aus einer vorherigen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie resultieren, müssen mindestens auf NCI-CTCAE abgeklungen sein (v. 4,03) Grad 1 (mit Ausnahme der unten aufgeführten Laborparameter).

10. Laborergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der MRZ-Verabreichung (Transfusionen und/oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um diese Kriterien zu erfüllen):

    • Thrombozytenzahl mindestens 100.000/mm3
    • Hämoglobin mindestens 9 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) mindestens 1.500/mm3
    • Serumbilirubin mindestens 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder mindestens 3 × ULN, wenn Morbus Gilbert dokumentiert ist
    • Aspartattransaminase (AST) mindestens 2,5 ULN
    • Alanintransaminase (ALT) mindestens 2,5 ULN
    • Serumkreatinin mindestens 1,5 × ULN
    • Protein im Urin: Kreatininverhältnis ≤ 1,0 beim Screening
11. Der Karnofsky Performance Status (KPS) erzielt mindestens 70 %.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter und bei Männern mit gebärfähigen Partnern muss der Proband zustimmen, für die Dauer der Behandlung und 6 Monate nach der letzten BEV-Dosis Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Ein weibliches Subjekt im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie ist nicht ausgeschlossen). gebärfähigen Alter) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
13. Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Komedikation, die die Studienergebnisse beeinträchtigen kann, z. B. andere immunsuppressive Mittel als Kortikosteroide. (Eine Steroidtherapie zur Kontrolle des Hirnödems ist nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt. Die Probanden sollten mindestens 1 Woche vor der ersten MRZ-Dosis eine stabile Steroiddosis erhalten. Co-Medikamente dürfen 2 Stunden vor und bis zu 2 Stunden nach der enteralen Gabe von MRZ (Teil 4 Phase 1) nicht eingenommen werden.
2. Nachweis einer ZNS-Blutung bei Ausgangs-MRT oder CT-Scan (mit Ausnahme einer postoperativen, asymptomatischen Blutung 1. Grades, die für mindestens 3 Monate bei Patienten, die vor Änderung 2 eingeschrieben wurden, und für mindestens 4 Wochen bei Patienten, die nach Änderung 2 eingeschrieben wurden, stabil war genehmigt).
3. Vorgeschichte eines thrombotischen oder hämorrhagischen Schlaganfalls oder Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten.
4. Chemotherapie, die innerhalb von 4 Wochen (außer 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, 12 Wochen für einen implantierten Nitrosoharnstoff-Wafer und 1 Woche nach metronomischer Chemotherapie, wie z. B. tägliches Temozolomid und Etoposid) vor Tag 1 der Studienbehandlung verabreicht wird, es sei denn, der Patient hat sich von allen Erwartungen erholt Toxizitäten durch die Chemotherapie.
5. (Teil 4, Phase 1) Kürzlich durchgeführte Nasen- oder Speiseröhrenoperationen, Vorgeschichte von gastrointestinalen Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes das Einführen einer NG-Sonde oder die enterale Verabreichung von Marizomib beeinträchtigen oder ein unangemessenes Risiko darstellen würden das NG-Rohr.
6. Schwangerschaft oder Stillzeit.
7. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die IV-Antibiotika erfordert, und psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, oder Störungen, die mit einem erheblichen immungeschwächten Zustand verbunden sind.
8. Bekannte frühere/aktuelle Malignität, die innerhalb von ≤ 3 Jahren behandelt werden muss, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom und oberflächlichem Blasenkarzinom.

9. Jede komorbide Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren, wie sie vom Prüfarzt oder medizinischen Monitor beurteilt werden.

   BEV-spezifische Bedenken (Anmerkung: Diese Ausschlusskriterien gelten für den Phase-2-Teil von Teil 2 der Studie, obwohl kein BEV verabreicht wird, sodass die Probandenpopulationen in Teil 1, Teil 2, Teil 3, Teil 4 und Teil 5 ähnlich sind ):

10. Jegliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
11. Systolischer Blutdruck (BD) > 150 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg.
12. Instabile Angina pectoris.
13. Kongestive Herzinsuffizienz Grad ≥ II der New York Heart Association.
14. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten.
15. Patienten mit einem mittleren QTcF-Intervall > 500 ms.
16. Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung.
17. Anzeichen einer Blutungsdiathese, Koagulopathie, dokumentiert durch eine erhöhte (≥ 1,5 x ULN) Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder Blutungszeit. Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die PT oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Institution) und der Patient mindestens 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat vor der ersten Studienbehandlung.
18. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
19. Kleinere chirurgische Eingriffe, Feinnadelaspirationen oder Kernbiopsien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1.
20. Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
21. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die einen chirurgischen Eingriff erfordern.