Trin 1: Marizomib + Bevacizumab i WHO Gr IV GBM; Trin 2: Marizomib Alene; Trin 3: Kombination af Marizomib og Bevacizumab

Inklusionskriterier:

1. Forstå og frivilligt underskrive og datere et informeret samtykkedokument, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
2. Mænd og kvinder er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
3. Alle forsøgspersoner skal have histologisk evidens for G4 MG (inklusive glioblastom og gliosarkom) og radiografisk evidens for recidiv eller sygdomsprogression (defineret som enten en større end 25 % stigning i det største bidimensionelle produkt af forbedring, en ny forstærkende læsion eller signifikant stigning i T2 FLAIR).
4. Forsøgspersoner skal tidligere have gennemført standard strålebehandling og været udsat for temozolomid. Patienterne skal have første eller andet tilbagefald.
5. Ingen tidligere behandling med MRZ eller andre proteasomhæmmere eller andre anti-angiogene midler.
6. Intet forsøgsmiddel inden for 4 uger før første dosis af forsøgslægemidlet.
7. Mindst 4 uger fra kirurgisk resektion og 12 uger fra afslutning af strålebehandling før optagelse i denne undersøgelse, medmindre tilbagefald bekræftes af tumorbiopsi eller ny læsion uden for strålefeltet, eller hvis der er to MRI'er, der bekræfter progressiv sygdom, med 8 ugers mellemrum .
8. Forsøgspersoner med en anamnese med anfald skal have en stabil dosis af antiepileptiske lægemidler (AED'er) og uden anfald i 14 dage før indskrivning af patienter, der er indskrevet før ændring 2. Forsøgspersoner, der er indskrevet efter ændring 2 er godkendt med en anamnese med anfald, skal være på en stabil dosis af antiepileptika (AED'er) i 7 dage før indskrivning.
9. Alle bivirkninger som følge af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling skal være løst til mindst NCI-CTCAE (v. 4.03) Grad 1 (undtagen laboratorieparametre skitseret nedenfor).

10. Laboratorieresultater inden for 7 dage før MRZ-administration (transfusioner og/eller vækstfaktorstøtte bruges muligvis ikke til at opfylde disse kriterier):

    • Blodpladetal mindst 100.000/mm3
    • Hæmoglobin mindst 9 g/dL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) mindst 1.500/mm3
    • Serumbilirubin mindst 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller mindst 3 × ULN, hvis Gilberts sygdom er dokumenteret
    • Aspartattransaminase (AST) mindst 2,5 ULN
    • Alanintransaminase (ALT) mindst 2,5 ULN
    • Serumkreatinin mindst 1,5 × ULN
    • Urinprotein: kreatininforhold ≤ 1,0 ved screening
11. Karnofsky Performance Status (KPS) score på mindst 70%.
12. For kvinder i den fødedygtige alder og for mænd med partnere i den fødedygtige alder, skal forsøgspersonen acceptere at tage præventionsforanstaltninger under behandlingens varighed og 6 måneder efter den sidste dosis af BEV. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
13. Villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig medicinering, der kan interferere med undersøgelsesresultater, f.eks. andre immunsuppressive midler end kortikosteroider. (Steroidterapi til kontrol af cerebralt ødem er tilladt efter investigatorens skøn. Forsøgspersoner skal have en stabil dosis af steroider i mindst 1 uge før første dosis af MRZ. Samtidig medicin må ikke tages i 2 timer før og op til 2 timer efter enteral administration af MRZ (del 4 fase 1).
2. Evidens for CNS-blødning ved baseline MR- eller CT-scanning (bortset fra postkirurgiske, asymptomatiske grad 1-blødninger, der har været stabil i mindst 3 måneder for forsøgspersoner indskrevet før ændring 2 og i mindst 4 uger hos forsøgspersoner indskrevet efter ændring 2 er godkendt).
3. Anamnese med trombotisk eller hæmoragisk slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder.
4. Kemoterapi administreret inden for 4 uger (undtagen 6 uger for nitrosoureas, 12 uger for en implanteret nitrosoureas wafer og 1 uge fra metronomisk kemoterapi, såsom daglig temozolomid og etoposid) før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen, medmindre forsøgspersonen er kommet sig efter al forventet toksicitet fra kemoterapien.
5. (Del 4 Fase 1) Nylig næse- eller spiserørskirurgi, anamnese med GI-relaterede medicinske tilstande eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville forstyrre eller forårsage unødig risiko ved indsættelse af NG-slange eller enteral administration af marizomib gennem NG-røret.
6. Graviditet eller amning.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika & psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, eller lidelser forbundet med signifikant immunkompromitteret tilstand.
8. Kendt tidligere/nuværende malignitet, der kræver behandling inden for ≤ 3 år bortset fra cervikal carcinom in situ, plade- eller basalcellehudcarcinom og overfladisk blærecarcinom.

9. Enhver komorbid tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen som vurderet af investigator eller medicinsk monitor.

   BEV-specifikke bekymringer (Bemærk: Disse udelukkelseskriterier gælder for del 2 fase 2-delen af ​​undersøgelsen, selvom BEV ikke administreres, således at emnepopulationerne blandt del 1, del 2, del 3, del 4 og del 5 er ens ):

10. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
11. Systolisk blodtryk (BP) > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.
12. Ustabil angina.
13. New York Heart Association Grad ≥ II kongestiv hjertesvigt.
14. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder.
15. Forsøgspersoner med gennemsnitligt QTcF-interval > 500 ms.
16. Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
17. Tegn på blødende diatese, koagulopati som dokumenteret ved en forhøjet (≥ 1,5 x ULN) protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) eller blødningstid. Brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe PT eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og forsøgspersonen har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger før den første undersøgelsesbehandling.
18. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
19. Mindre kirurgiske indgreb, fine nåle-aspirationer eller kernebiopsier inden for 7 dage før dag 1.
20. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1.
21. Alvorlige, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud, der kræver kirurgisk indgreb.