L-dopa versus agonisté dopaminu po hluboké mozkové stimulaci subtalamického jádra u Parkinsonovy choroby

Základní informace Hluboká mozková stimulace (DBS) subtalamického jádra (STN) je zavedenou léčbou pro pacienty s pokročilou Parkinsonovou nemocí (PD). STN DBS zlepšuje motorické symptomy citlivé na dopaminergní léky a umožňuje tak snížení pooperační dávky léku. Redukce antiparkinsonik zase zmírňuje motorické fluktuace a dyskineze vyvolané L-dopou. Byly však hlášeny značné rozdíly v rozsahu snížení dopaminergního léčiva s hodnotami v rozmezí od 20 % do 100 %. Dosavadní management antiparkinsonické medikace po STN DBS závisí především na osobní zkušenosti neurologa nebo preferencích pacienta, protože dosud nebyly poskytnuty žádné doporučení založené na důkazech, s výjimkou některých pragmatických doporučení o pooperačních otázkách propagovaných společností Movement Disorders Society v roce 2006 .

Odůvodnění studie, možná rizika a přínos V bezprostředním pooperačním období po STN DBS se doporučuje zjednodušení režimu medikace, vzhledem ke složitosti interakcí mezi stimulací a medikací. Lze použít jak L-dopa, tak DA, neexistují však žádné formální studie, které by zkoumaly, který typ antiparkinsonické medikace může být účinnější a/nebo lépe tolerovaný po STN DBS. Navzdory nutnosti zjednodušení léčebného režimu po STN DBS u PD dosud neexistují žádné klinické studie speciálně navržené pro srovnání účinnosti (z hlediska motorických a nemotorických výsledků) a bezpečnosti monoterapie L-dopa oproti DA. monoterapie podle STN DBS.

Popis studované populace Pacienti s Parkinsonovou nemocí v pokročilém stádiu, kteří podstoupí STN DBS. Po jednom měsíci od operace, během první programovací návštěvy, budou pacienti randomizováni do dvou skupin, kterým bude podávána buď L-dopa v monoterapii, nebo DAs v monoterapii (buď s pramipexolem nebo ropirinolem) po dobu 2 měsíců.

Cíle studie a hypotéza Cílem naší studie je porovnat účinnost a bezpečnost monoterapie L-dopa oproti monoterapii DAs po STN DBS po dobu 3 měsíců sledování. Hypotézou je, že DA mohou být účinnější než L-dopa při léčbě nemotorických symptomů po operaci, čímž se dále zlepšuje kvalita života po operaci. Na druhou stranu ve srovnání s L-dopou mohou být DA spojeny s více vedlejšími účinky (zejména poruchami kontroly impulzů) a méně účinným řízením motoriky.

Uspořádání studie Tato studie je prospektivní, jednoduše slepá studie s uspořádáním randomizovaných párů srovnávající monoterapii L-dopa a monoterapii DAs po STN DBS. Zkouška bude pilotní studií s jedním centrem provedená v Toronto Western Hospital, Toronto, Kanada. Protokol splňuje Etické chování pro výzkum zahrnující lidi. Všichni pacienti poskytnou písemný informovaný souhlas. Odhaduje se, že bude zařazeno celkem 40 pacientů (20 pacientů na každou léčebnou skupinu). Délka studia je 15 měsíců. Registrace bude trvat 12 měsíců. Centrum bude zařazovat pacienty do párů, přičemž jeden pacient bude náhodně zařazen do monoterapie L-dopa a druhý do monoterapie DAs po STN DBS. Randomizace bude provedena generováním náhodné sekvence čísel pomocí blokové randomizace. Přiřazení léčby bude pro pacienta demaskováno, ale bude zaslepeno pro neurologa, který programuje DBS a hodnotí pacienta. Úpravu léků bude mít na starosti další neurolog. Randomizace, monitorování a správa a analýza dat budou prováděny v nemocnici Toronto Western Hospital.

Výběr subjektů Subjekty budou podrobeny screeningu, zatímco budou provádět standardní předoperační hodnocení (včetně videonahrávky L-dopa provokace, psychiatrického hodnocení, neuropsychologického hodnocení a návštěvy neurochirurga). Pokud jsou před operací léčeni jak L-dopou, tak DA (buď pramipexolem nebo ropirinolem), budou požádáni o účast ve studii. Pokud přijmou, podstoupí první návštěvu (asi měsíc před operací). Při první návštěvě jim budou poskytnuty škály a dotazníky hodnotící vaše motorické i nemotorické příznaky (tj. apatie, nálada, spánek) související s Parkinsonovou chorobou. Toto vyhodnocení bude trvat cca 1 hodinu. Poté zapsané subjekty podstoupí operaci podle standardu praxe aktuálně přijatého v Torontské západní nemocnici. První měsíc po operaci se jejich medikace nezmění. Po měsíci od operace budou mít první programovací návštěvu. Během této návštěvy budou zapsaní jedinci randomizováni buď do skupiny L-dopa nebo do skupiny DAs (dostávající buď pramipexol nebo ropirinol).

Studijní intervence Bilaterální simultánní implantáty STN budou provedeny u všech pacientů pomocí standardní stereotaktické techniky přijaté v Toronto Western Hospital. Podle standardu praxe aktuálně přijatého v Toronto Western Hospital podstoupí pacienti DBS předoperační vyšetření (včetně videonahrávky L-dopa provokace k ověření reakce motorických symptomů na L-dopa, neuropsychologického vyšetření, psychiatrického vyšetření a návštěva neurochirurga). Poté budou vidět měsíc po operaci při první programovací návštěvě (kdy se předpokládá, že "mikrolézionální" efekt zmizí) a poté jednou týdně po dobu následujících 8 týdnů (za účelem pomalé úpravy parametrů DBS). Optimální nastavení stimulace bude postupně upravováno podle reakce pacienta. Standardní nastavení pulzu bude trvat 60 μs při 130 Hz, s napětím přizpůsobeným jednotlivému pacientovi. Co se týče antiparkinsonické léčby, pacienti budou během první programovací návštěvy náhodně rozděleni do monoterapie L-dopa nebo monoterapie DAs. Během 8týdenního adaptačního období budou L-dopa nebo DA (v závislosti na rameni studie) pomalu snižovány a dávka léku ponechaná v monoterapii bude upravena podle klinického stavu pacienta. Podle standardní praxe bude dávkování léků upraveno podle potřeb pacienta a bude udržováno na minimální dostatečné úrovni pro dosažení optimální motorické kontroly bez vedlejších účinků po celou dobu trvání studie. V souladu se standardem péče v Torontu Western budou pacienti poté vyšetřeni po 3 měsících od operace pro dokončení studijní návštěvy. Neplánované návštěvy však budou možné v případě neočekávaných klinických stavů (tj. výskyt nežádoucích účinků nebo zhoršení motorických stavů).

L-dopa a DA (jak pramipexol, tak ropirinol) jsou velmi dobře známá léčiva, komerčně dostupná a schválená pro léčbu jako monoterapie a jako doplňková léčba Parkinsonovy choroby v Kanadě Terapeutic Products Directorate of Health Canada. Všechny potenciální vedlejší účinky budou aktivně sledovány prostřednictvím studie.

Celková délka studia je 15 měsíců. Nejprve se u pacientů provede screening z hlediska vaší vhodnosti pro tuto studii. K tomu dojde, zatímco pacienti provádějí standardní předoperační vyšetření (včetně videonahrávky L-dopa provokace, psychiatrického vyšetření, neuropsychologického vyšetření a návštěvy neurochirurga). Pokud jsou kandidáti chirurgického zákroku před operací léčeni jak L-dopa, tak DA (buď pramipexol nebo ropirinol), budou požádáni, aby se zúčastnili studie. Pokud přijmou, podstoupí první návštěvu (asi měsíc před operací). Při první návštěvě jim budou poskytnuty škály a dotazníky hodnotící vaše motorické i nemotorické příznaky (tj. apatie, nálada, spánek) související s Parkinsonovou chorobou. Toto vyhodnocení bude trvat cca 1 hodinu. Poté pacienti podstoupí operaci podle standardu praxe aktuálně přijatého v Toronto Western Hospital. První měsíc po operaci se jejich medikace nezmění. Po měsíci od operace absolvuje pacient první programovací návštěvu. Během této návštěvy budou zařazení pacienti randomizováni buď do skupiny L-dopa nebo do skupiny DAs (dostávající buď pramipexol nebo ropirinol). Pokud budou zařazeni do skupiny L-dopa, postupně vysadíte DA, zatímco pokud budou randomizováni do skupiny DA, budete postupně vysazovat L-dopa. Poté bude každý pacient sledován jednou týdně po dobu následujících 8 týdnů, aby se optimalizovalo nastavení stimulace i léčebné ošetření. Po 3 měsících od operace absolvují zařazení pacienti poslední návštěvu studie a obdrží stejné škály a dotazníky hodnotící vaše motorické i nemotorické symptomy (tj. apatie, nálada, spánek) související s Parkinsonovou chorobou. Toto vyhodnocení bude opět trvat cca 1 hodinu.

V průběhu studie pacienti provedou přibližně 9–11 návštěv, podle standardu praxe, který je v současné době přijat v Toronto Western Hospital. Všechna hodnocení budou probíhat v ambulanci. Hodnocení týkající se této studie budou prováděna zařazeným subjektům dvakrát (jednou během předchirurgického hodnocení a znovu během 3měsíční následné návštěvy). Bezpečnost a snášenlivost se posoudí zaznamenáním frekvence a závažnosti hlášených nežádoucích účinků během každé návštěvy.

Statistická analýza Vliv STN DBS na nemotorické symptomy PD nebyl rozsáhle studován a jsou k dispozici pouze omezené údaje. Na základě těchto údajů předpokládáme, že aby bylo možné detekovat meziskupinovou změnu škály nemotorických symptomů (NMSS) o alespoň 23,3 bodů, velikost vzorku by měla být alespoň 20 pacientů na každé rameno studie, za předpokladu síly 0,80 a hodnotu alfa 0,05. Takový rozdíl není tak velký, jak se zdá, protože celkové skóre NMSS se pohybuje od 0 do 360. Kromě toho byl tento odhad vypočítán na pilotní studii s malou velikostí vzorku. Kromě toho NMSS také zahrnuje dílčí skóre pro každou z 9 domén. Ty budou také analyzovány. Předoperační rozdíly mezi léčebnými skupinami budou podle potřeby hodnoceny parametrickými nebo neparametrickými testy. Průměrné změny v kontinuálních proměnných mezi výchozí hodnotou a 3měsíčním sledováním po STN DBS budou porovnány v rámci léčebných skupin a mezi nimi pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření s „léčebnou skupinou“ a „časem“ jako nezávislými kategoriálními faktory. Interakce mezi závislými proměnnými a jakoukoli jinou proměnnou zájmu (např. věk, MDS-UPDRS-III, parametry stimulace) budou zadány do modelu. Vzhledem k povaze naší studie byla standardní nekorigovaná hladina významnosti α p

Přímý přístup ke zdrojovým/datovým dokumentům Poskytovateli (The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's research, MJFF) bude poskytnut přiměřený přístup k datům studie ve formátu jím předepsaném (definovaném jako jeden nebo všechny z následujících: konečný klinický zpráva o studii, konečné soubory klinických dat a seznam, které byly zbaveny identifikace podle HIPAA a jeho prováděcích předpisů). MJFF, jeho posuzovatelé grantů a konzultanti MJFF budou tyto informace používat pouze interně pro budoucí rozhodnutí o financování. MJFF má právo auditovat a přezkoumávat podrobné údaje týkající se projektu.

Postupy kontroly kvality a zajištění kvality Veškeré informace z klinických studií budou zaznamenávány, zpracovány a uchovávány způsobem, který umožňuje jejich přesné hlášení, interpretaci a ověřování. Budou implementovány systémy s postupy, které zajistí kvalitu každého aspektu zkoušky (tj. kontrolní seznam). Kontrola kvality bude aplikována na každou fázi zpracování dat, aby bylo zajištěno, že všechna data jsou spolehlivá a byla správně zpracována.