L-dopa kontra agoniści dopaminy po głębokiej stymulacji jądra podwzgórza w chorobie Parkinsona

Informacje ogólne Głęboka stymulacja mózgu (DBS) jądra podwzgórza (STN) jest uznaną metodą leczenia pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona (PD). STN DBS poprawia objawy motoryczne wrażliwe na leki dopaminergiczne, umożliwiając w ten sposób zmniejszenie pooperacyjnej dawki leku. Zmniejszenie terapii przeciw parkinsonizmowi z kolei łagodzi fluktuacje ruchowe i dyskinezy wywołane L-dopą. Jednakże odnotowano znaczną zmienność w zakresie redukcji leku dopaminergicznego, z wartościami w zakresie od 20% do 100%. Do tej pory zarządzanie lekami przeciw parkinsonizmowi po STN DBS opiera się głównie na osobistym doświadczeniu neurologa lub preferencjach pacjenta, ponieważ do tej pory nie przedstawiono żadnych wytycznych opartych na dowodach, z wyjątkiem pewnych pragmatycznych zaleceń dotyczących problemów pooperacyjnych promowanych przez Towarzystwo ds. Zaburzeń Ruchu w 2006 r. .

Uzasadnienie badania, potencjalne ryzyko i korzyści W bezpośrednim okresie pooperacyjnym po STN DBS zaleca się uproszczenie schematu leczenia, biorąc pod uwagę złożoność interakcji między stymulacją a lekami. Można stosować zarówno L-dopę, jak i DA, jednak nie ma formalnych badań oceniających, który rodzaj leków przeciw chorobie Parkinsona może być skuteczniejszy i/lub lepiej tolerowany po STN DBS. Pomimo potrzeby uproszczenia schematu leczenia po STN DBS w PD, jak dotąd nie ma badań klinicznych specjalnie zaprojektowanych w celu porównania skuteczności (pod względem wyników motorycznych i pozamotorycznych) oraz bezpieczeństwa monoterapii L-dopą w porównaniu z DA monoterapia po STN DBS.

Opis badanej populacji Pacjenci z chorobą Parkinsona w zaawansowanym stadium poddawani STN DBS. Po miesiącu od operacji, podczas pierwszej wizyty programującej, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup otrzymujących monoterapię L-dopą lub monoterapię DA (z pramipeksolem lub ropirinolem) przez 2 miesiące.

Cele i hipotezy badania Celem naszego badania jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa monoterapii L-dopą z monoterapią DA po STN DBS w 3-miesięcznym okresie obserwacji. Hipoteza jest taka, że ​​DA mogą być skuteczniejsze niż L-dopa w leczeniu objawów niemotorycznych po operacji, co dodatkowo poprawia jakość życia po operacji. Z drugiej strony, w porównaniu z L-dopą, DA mogą wiązać się z większą liczbą działań niepożądanych (zwłaszcza zaburzeniami kontroli impulsów) i mniej efektywną kontrolą motoryczną.

Projekt badania To badanie jest prospektywnym badaniem z pojedynczą ślepą próbą z randomizacją w parach, porównującym monoterapię L-dopą i monoterapię DA po STN DBS. Badanie będzie jednoośrodkowym badaniem pilotażowym przeprowadzonym w Toronto Western Hospital w Toronto w Kanadzie. Protokół jest zgodny z Zasadami etycznego postępowania w badaniach z udziałem ludzi. Wszyscy pacjenci przedstawią pisemną świadomą zgodę. Szacuje się, że włączono łącznie 40 pacjentów (20 pacjentów na każdą grupę leczoną). Czas trwania badania wynosi 15 miesięcy. Rejestracja potrwa 12 miesięcy. Ośrodek będzie przyjmował pacjentów parami, przy czym jeden pacjent zostanie losowo przydzielony do monoterapii L-dopą, a drugi do monoterapii DA po STN DBS. Randomizacja zostanie przeprowadzona, generując losową sekwencję liczb poprzez randomizację blokową. Przypisanie leczenia zostanie zdemaskowane dla pacjenta, ale będzie zaślepione dla neurologa programującego DBS i oceniającego pacjenta. Inny neurolog będzie odpowiedzialny za dostosowanie leków. Randomizacja, monitorowanie oraz zarządzanie i analiza danych zostaną przeprowadzone w Toronto Western Hospital.

Selekcja pacjentów Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu podczas wykonywania standardowych ocen przedoperacyjnych (w tym nagranej na wideo prowokacji L-dopą, oceny psychiatrycznej, oceny neuropsychologicznej i wizyty u neurochirurga). Jeśli przed operacją będą leczeni zarówno L-dopą, jak i DA (pramipeksolem lub ropirynolem), zostaną poproszeni o udział w badaniu. Jeśli się zgodzą, przejdą pierwszą wizytę (ok. miesiąc przed operacją). Podczas pierwszej wizyty otrzymają skale i kwestionariusze oceniające zarówno objawy motoryczne, jak i pozamotoryczne (tj. apatia, nastrój, sen) związane z chorobą Parkinsona. Ta ocena potrwa około 1 godziny. Następnie zapisani pacjenci zostaną poddani operacji zgodnie ze standardami postępowania przyjętymi obecnie w Toronto Western Hospital. Przez pierwszy miesiąc po operacji ich leki będą niezmienione. Po miesiącu od operacji czeka ich pierwsza wizyta programistyczna. Podczas tej wizyty zakwalifikowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy L-dopa lub grupy DA (otrzymującej pramipeksol lub ropirinol).

Badanie Interwencje U wszystkich pacjentów zostaną wykonane obustronne jednoczesne implanty STN przy użyciu standardowej techniki stereotaktycznej przyjętej w Toronto Western Hospital. Zgodnie ze standardami postępowania przyjętymi obecnie w Toronto Western Hospital, pacjenci z DBS zostaną poddani ocenie przedoperacyjnej (w tym nagranej na wideo prowokacji L-dopą w celu sprawdzenia odpowiedzi objawów ruchowych na L-dopę, ocenie neuropsychologicznej, ocenie psychiatrycznej i wizyta u neurochirurga). Następnie będą zgłaszać się miesiąc po operacji na pierwszą wizytę programowania (kiedy efekt „mikrouszkodzeń” ma zniknąć), a następnie raz w tygodniu przez kolejne 8 tygodni (w celu powolnego dostosowania parametrów DBS). Optymalne ustawienia stymulacji będą stopniowo dostosowywane w zależności od reakcji pacjenta. Standardowe ustawienie impulsu będzie trwać 60 μsek przy 130 Hz, z napięciem dostosowanym do indywidualnego pacjenta. W przypadku leczenia choroby Parkinsona podczas pierwszej wizyty programowej pacjenci zostaną losowo przydzieleni do monoterapii L-dopą lub monoterapii DA. Podczas 8-tygodniowego okresu adaptacyjnego dawki L-dopy lub DA (w zależności od ramienia badania) będą powoli zmniejszane, a dawka leku pozostawionego w monoterapii będzie dostosowywana do stanu klinicznego pacjenta. Zgodnie ze standardem dawkowanie leków będzie dostosowywane do potrzeb pacjenta i utrzymywane na minimalnym poziomie wystarczającym do uzyskania optymalnej kontroli motorycznej przy braku skutków ubocznych przez cały czas trwania badania. Zgodnie ze standardem opieki w Toronto Western, pacjenci będą przyjmowani po 3 miesiącach od operacji w celu zakończenia wizyty studyjnej. Jednak wizyty nieplanowane będą możliwe w przypadku wystąpienia nieoczekiwanych stanów klinicznych (tj. wystąpienia działań niepożądanych lub pogorszenia warunków ruchowych).

L-dopa i DA (zarówno pramipeksol, jak i ropirinol) są bardzo dobrze znanymi lekami, dostępnymi w handlu i zatwierdzonymi do leczenia w monoterapii i jako terapia wspomagająca choroby Parkinsona w Kanadzie przez Terapeutic Products Directorate of Health Canada. Wszystkie potencjalne skutki uboczne będą aktywnie monitorowane w trakcie badania.

Całkowity czas trwania badania wynosi 15 miesięcy. Najpierw pacjenci zostaną przebadani pod kątem przydatności do tego badania. Stanie się to podczas przeprowadzania przez pacjentów standardowych ocen przedoperacyjnych (w tym nagranej na wideo prowokacji L-dopą, oceny psychiatrycznej, oceny neuropsychologicznej i wizyty u neurochirurga). Jeśli kandydaci do operacji są leczeni zarówno L-dopą, jak i DA (pramipeksolem lub ropirynolem) przed operacją, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Jeśli się zgodzą, przejdą pierwszą wizytę (ok. miesiąc przed operacją). Podczas pierwszej wizyty otrzymają skale i kwestionariusze oceniające zarówno objawy motoryczne, jak i pozamotoryczne (tj. apatia, nastrój, sen) związane z chorobą Parkinsona. Ta ocena potrwa około 1 godziny. Następnie pacjenci zostaną poddani operacji zgodnie ze standardami postępowania przyjętymi obecnie w Toronto Western Hospital. Przez pierwszy miesiąc po operacji ich leki będą niezmienione. Po miesiącu od zabiegu pacjenci będą mieli pierwszą wizytę programistyczną. Podczas tej wizyty włączeni pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy L-dopa lub grupy DA (otrzymującej pramipeksol lub ropirinol). Jeśli zostaną przydzieleni do grupy L-dopa, będziesz stopniowo odstawiać DA, natomiast jeśli zostaną losowo przydzieleni do grupy DA, będziesz stopniowo odstawiać L-dopę. Następnie każdy pacjent będzie obserwowany raz w tygodniu przez kolejne 8 tygodni, aby zoptymalizować zarówno ustawienia stymulacji, jak i leczenie. Po 3 miesiącach od operacji zakwalifikowani pacjenci będą mieli ostatnią wizytę w badaniu i otrzymają te same skale i kwestionariusze oceniające zarówno Twoje objawy ruchowe, jak i niemotoryczne (tj. apatia, nastrój, sen) związane z chorobą Parkinsona. Ta ocena ponownie potrwa około 1 godziny.

W trakcie badania pacjenci odbędą około 9-11 wizyt, zgodnie ze standardem postępowania przyjętym obecnie w Toronto Western Hospital. Wszystkie oceny zostaną przeprowadzone w przychodni. Oceny związane z tym badaniem będą przeprowadzane u włączonych pacjentów dwukrotnie (raz podczas oceny przedoperacyjnej i ponownie podczas 3-miesięcznej wizyty kontrolnej). Bezpieczeństwo i tolerancja będą oceniane poprzez rejestrowanie częstości i ciężkości zgłaszanych zdarzeń niepożądanych podczas każdej wizyty.

Analiza statystyczna Wpływ STN DBS na pozamotoryczne objawy choroby Parkinsona nie był dokładnie badany i dostępne są jedynie ograniczone dane. Na podstawie tych danych przewidujemy, że w celu wykrycia międzygrupowej zmiany Skali Objawów Nieruchowych (NMSS) o co najmniej 23,3 punktu, wielkość próby powinna wynosić co najmniej 20 pacjentów na każdą grupę badania, przy założeniu mocy 0,80 i wartość alfa 0,05. Taka różnica nie jest tak duża, jak się wydaje, ponieważ łączny wynik NMSS mieści się w przedziale od 0 do 360. Ponadto oszacowanie to zostało obliczone na podstawie badania pilotażowego na małej próbie. Poza tym NMSS zawiera również wynik cząstkowy dla każdej z 9 domen. Te również zostaną poddane analizie. Różnice przedoperacyjne między leczonymi grupami zostaną ocenione odpowiednio za pomocą testów parametrycznych lub nieparametrycznych. Średnie zmiany w zmiennych ciągłych między wartością wyjściową a 3-miesięczną obserwacją po STN DBS zostaną porównane w ramach i pomiędzy grupami terapeutycznymi przy użyciu analizy wariancji powtarzanych pomiarów z „grupą leczoną” i „czasem” jako niezależnymi czynnikami kategorycznymi. Interakcje między zmiennymi zależnymi a innymi zmiennymi będącymi przedmiotem zainteresowania (np. wiek, MDS-UPDRS-III, parametry stymulacji) zostaną wprowadzone do modelu. Biorąc pod uwagę charakter naszego badania, standardowy nieskorygowany poziom istotności α p

Bezpośredni dostęp do dokumentów źródłowych/danych Rozsądny dostęp do danych badawczych zostanie zapewniony podmiotowi finansującemu (The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's research, MJFF) w określonym przez niego formacie (zdefiniowanym jako jeden lub wszystkie z poniższych: ostateczny kliniczny raport z badania, ostateczne zestawy danych klinicznych i wykaz, które zostały pozbawione elementów umożliwiających identyfikację zgodnie z ustawą HIPAA i jej przepisami wykonawczymi). MJFF, jego osoby oceniające dotacje i konsultanci MJFF będą wykorzystywać takie informacje wyłącznie wewnętrznie do podejmowania przyszłych decyzji o finansowaniu. MJFF ma prawo do audytu i przeglądu szczegółowych danych związanych z projektem.

Procedury kontroli jakości i zapewniania jakości Wszystkie informacje z badań klinicznych będą rejestrowane, przetwarzane i przechowywane w sposób umożliwiający ich dokładne raportowanie, interpretację i weryfikację. Wdrożone zostaną systemy z procedurami zapewniającymi jakość każdego aspektu badania (tj. lista kontrolna). Kontrola jakości będzie stosowana na każdym etapie przetwarzania danych, aby zapewnić, że wszystkie dane są wiarygodne i zostały przetworzone prawidłowo.