L-Dopa im Vergleich zu Dopamin-Agonisten nach subthalamischer Kern-Tiefenhirnstimulation bei der Parkinson-Krankheit

Hintergrundinformationen Die Tiefenhirnstimulation (THS) des Nucleus subthalamicus (STN) ist eine etablierte Behandlung für Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit (PD). STN DBS verbessert die dopaminergen medikamentensensitiven motorischen Symptome und ermöglicht so eine Reduzierung der postoperativen Medikamentendosis. Die Reduktion der Antiparkinsontherapie wiederum lindert L-Dopa-induzierte motorische Schwankungen und Dyskinesien. Es wurde jedoch eine beträchtliche Variation im Ausmaß der Reduktion dopaminerger Medikamente berichtet, wobei Werte von 20 % bis 100 % reichten. Bis heute stützt sich die Behandlung von Antiparkinson-Medikamenten nach STN DBS hauptsächlich auf die persönliche Erfahrung des Neurologen oder die Präferenz des Patienten, da bisher keine evidenzbasierten Richtlinien bereitgestellt wurden, mit Ausnahme einiger pragmatischer Empfehlungen zu postoperativen Fragen, die 2006 von der Movement Disorders Society gefördert wurden .

Begründung der Studie, potenzielle Risiken und Vorteile In der unmittelbaren postoperativen Phase nach STN DBS wird angesichts der Komplexität der Wechselwirkungen zwischen Stimulation und Medikation eine Vereinfachung des Medikationsschemas empfohlen. Sowohl L-Dopa als auch DAs können verwendet werden, es gibt jedoch keine formalen Studien, die untersuchen, welche Art von Antiparkinson-Medikamenten nach einem STN-THS wirksamer und/oder besser verträglich ist. Trotz der Notwendigkeit einer Vereinfachung des Medikationsschemas nach STN-THS bei PD gibt es bis heute keine klinischen Studien, die speziell darauf ausgelegt sind, die Wirksamkeit (in Bezug auf motorische und nicht-motorische Ergebnisse) und Sicherheit einer L-Dopa-Monotherapie mit DAs zu vergleichen Monotherapie nach STN DBS.

Beschreibung der zu untersuchenden Population Patienten mit Parkinson-Krankheit im fortgeschrittenen Stadium, die sich STN DBS unterziehen. Einen Monat nach der Operation werden die Patienten während des ersten Programmierbesuchs in zwei Gruppen randomisiert, die 2 Monate lang entweder eine L-Dopa-Monotherapie oder eine DAs-Monotherapie (entweder mit Pramipexol oder Ropirinol) erhalten.

Studienziele und Hypothese Ziel unserer Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer L-Dopa-Monotherapie gegenüber einer DAs-Monotherapie nach STN-THS über einen 3-monatigen Nachbeobachtungszeitraum zu vergleichen. Die Hypothese ist, dass DAs wirksamer als L-Dopa bei der Behandlung von nicht-motorischen Symptomen nach der Operation sein könnten, wodurch die Lebensqualität nach der Operation weiter verbessert wird. Andererseits könnten DAs im Vergleich zu L-Dopa mit mehr Nebenwirkungen (insbesondere Störungen der Impulskontrolle) und einer weniger effektiven motorischen Kontrolle verbunden sein.

Studiendesign Diese Studie ist eine prospektive, einfach verblindete Studie mit randomisiertem Paardesign, die L-Dopa-Monotherapie und DAs-Monotherapie nach STN DBS vergleicht. Bei der Studie handelt es sich um eine monozentrische Pilotstudie, die am Toronto Western Hospital in Toronto, Kanada, durchgeführt wird. Das Protokoll entspricht dem ethischen Verhalten für die Forschung am Menschen. Alle Patienten geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Es wird geschätzt, dass insgesamt 40 Patienten aufgenommen werden (20 Patienten für jede Behandlungsgruppe). Die Studiendauer beträgt 15 Monate. Die Einschreibung dauert 12 Monate. Das Zentrum wird die Patienten paarweise aufnehmen, wobei ein Patient nach dem Zufallsprinzip einer L-Dopa-Monotherapie und der andere einer DAs-Monotherapie nach STN DBS zugewiesen wird. Die Randomisierung wird durchgeführt, indem eine zufällige Zahlenfolge durch Block-Randomisierung erzeugt wird. Die Behandlungszuweisung wird für den Patienten demaskiert, aber für den Neurologen, der DBS programmiert und den Patienten auswertet, verblindet. Ein anderer Neurologe wird für die Anpassung der Medikation zuständig sein. Randomisierung, Überwachung sowie Datenverwaltung und -analyse werden im Toronto Western Hospital durchgeführt.

Auswahl der Probanden Die Probanden werden untersucht, während sie die standardmäßigen präoperativen Untersuchungen durchführen (einschließlich einer auf Video aufgezeichneten L-Dopa-Herausforderung, einer psychiatrischen Untersuchung, einer neuropsychologischen Untersuchung und dem Besuch beim Neurochirurgen). Wenn sie vor der Operation sowohl mit L-Dopa als auch mit DAs (entweder Pramipexol oder Ropirinol) behandelt werden, werden sie gebeten, an der Studie teilzunehmen. Wenn sie einverstanden sind, werden sie dem ersten Besuch unterzogen (etwa einen Monat vor der Operation). Während des ersten Besuchs werden ihnen Skalen und Fragebögen verabreicht, die sowohl Ihre motorischen als auch nicht-motorischen Symptome (d.h. Apathie, Stimmung, Schlaf) im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit. Diese Auswertung dauert ca. 1 Stunde. Anschließend werden die eingeschriebenen Probanden gemäß dem derzeit im Toronto Western Hospital angewandten Praxisstandard operiert. Im ersten Monat nach der Operation bleibt die Medikation unverändert. Einen Monat nach der Operation haben sie ihren ersten Programmierbesuch. Während dieses Besuchs werden die eingeschriebenen Probanden randomisiert, um entweder der L-Dopa-Gruppe oder der DAs-Gruppe beizutreten (die entweder Pramipexol oder Ropirinol erhalten).

Studieneingriffe Bilaterale simultane STN-Implantationen werden bei allen Patienten unter Verwendung der am Toronto Western Hospital angewendeten stereotaktischen Standardtechnik durchgeführt. Gemäß dem derzeit am Toronto Western Hospital angewandten Praxisstandard werden DBS-Patienten einer präoperativen Untersuchung unterzogen (einschließlich einer auf Video aufgezeichneten L-Dopa-Herausforderung, um die Reaktion motorischer Symptome auf L-Dopa zu überprüfen, einer neuropsychologischen Untersuchung, einer psychiatrischen Untersuchung und ein Besuch beim Neurochirurgen). Dann werden sie einen Monat nach der Operation für den ersten Programmierbesuch (wenn der „mikroläsionale“ Effekt verschwunden sein soll) und dann einmal pro Woche für die folgenden 8 Wochen (um die DBS-Parameter langsam anzupassen) gesehen. Die optimalen Stimulationseinstellungen werden entsprechend der Reaktion des Patienten schrittweise angepasst. Die Standard-Impulseinstellung beträgt 60 μs Dauer bei 130 Hz, wobei die Spannung an den einzelnen Patienten angepasst wird. In Bezug auf die Antiparkinson-Behandlung werden die Patienten während des ersten Programmierbesuchs randomisiert einer L-Dopa-Monotherapie oder einer DAs-Monotherapie zugewiesen. Während der 8-wöchigen Anpassungsphase werden L-Dopa oder DAs (je nach Studienarm) langsam ausgeschlichen und die Dosis des in der Monotherapie belassenen Arzneimittels wird entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten angepasst. Gemäß dem Praxisstandard wird die Medikamentendosis an die Bedürfnisse des Patienten angepasst und während der gesamten Dauer der Studie auf einem ausreichenden Mindestniveau gehalten, um eine optimale motorische Kontrolle ohne Nebenwirkungen zu erreichen. In Übereinstimmung mit dem Behandlungsstandard von Toronto Western werden die Patienten dann 3 Monate nach der Operation zum Abschluss des Studienbesuchs untersucht. Außerplanmäßige Besuche sind jedoch im Falle unerwarteter klinischer Zustände möglich (d. h. Auftreten von Nebenwirkungen oder Verschlechterung des motorischen Zustands).

L-Dopa und DAs (sowohl Pramipexol als auch Ropirinol) sind sehr bekannte Medikamente, die im Handel erhältlich und für die Behandlung als Monotherapie und als Zusatztherapie für die Parkinson-Krankheit in Kanada vom Terapeutic Products Directorate of Health Canada zugelassen sind. Alle potenziellen Nebenwirkungen werden während der Studie aktiv überwacht.

Die Gesamtdauer des Studiums beträgt 15 Monate. Zunächst werden die Patienten hinsichtlich Ihrer Eignung für diese Studie gescreent. Dies geschieht, während die Patienten die standardmäßigen präoperativen Untersuchungen durchführen (einschließlich einer auf Video aufgezeichneten L-Dopa-Herausforderung, einer psychiatrischen Untersuchung, einer neuropsychologischen Untersuchung und dem Besuch beim Neurochirurgen). Wenn die chirurgischen Kandidaten vor der Operation sowohl mit L-Dopa als auch mit DAs (entweder Pramipexol oder Ropirinol) behandelt werden, werden sie gebeten, an der Studie teilzunehmen. Wenn sie einverstanden sind, werden sie dem ersten Besuch unterzogen (etwa einen Monat vor der Operation). Während des ersten Besuchs werden ihnen Skalen und Fragebögen verabreicht, die sowohl Ihre motorischen als auch nicht-motorischen Symptome (d.h. Apathie, Stimmung, Schlaf) im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit. Diese Auswertung dauert ca. 1 Stunde. Anschließend werden die Patienten gemäß dem derzeit im Toronto Western Hospital angewandten Praxisstandard operiert. Im ersten Monat nach der Operation bleibt die Medikation unverändert. Einen Monat nach der Operation haben die Patienten Ihren ersten Programmierbesuch. Während dieses Besuchs werden die eingeschriebenen Patienten randomisiert, um entweder der L-Dopa-Gruppe oder der DAs-Gruppe beizutreten (die entweder Pramipexol oder Ropirinol erhalten). Wenn sie der L-Dopa-Gruppe zugeordnet werden, werden Sie DAs schrittweise absetzen, während Sie L-Dopa schrittweise absetzen, wenn sie randomisiert der DAs-Gruppe beitreten. Dann wird jeder Patient für die folgenden 8 Wochen einmal pro Woche untersucht, um sowohl die Stimulationseinstellungen als auch die medizinische Behandlung zu optimieren. Nach 3 Monaten seit der Operation haben die eingeschlossenen Patienten den letzten Besuch der Studie und erhalten dieselben Skalen und Fragebögen, die sowohl Ihre motorischen als auch nicht-motorischen Symptome (d.h. Apathie, Stimmung, Schlaf) im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit. Diese Auswertung dauert wiederum ca. 1 Stunde.

Während der gesamten Studie werden die Patienten ungefähr 9–11 Besuche durchführen, gemäß dem derzeit im Toronto Western Hospital angewandten Praxisstandard. Alle Untersuchungen werden in der Ambulanz durchgeführt. Die Bewertungen in Bezug auf diese Studie werden den eingeschriebenen Probanden zweimal verabreicht (einmal während der präoperativen Bewertungen und erneut während des 3-monatigen Nachsorgebesuchs). Sicherheit und Verträglichkeit werden durch Aufzeichnung der Häufigkeit und Schwere der gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei jedem Besuch bewertet.

Statistische Analyse Die Auswirkung von STN DBS auf nicht-motorische Symptome von PD wurde nicht umfassend untersucht und es sind nur begrenzte Daten verfügbar. Basierend auf diesen Daten gehen wir davon aus, dass zum Nachweis einer Veränderung der nicht-motorischen Symptomskala (NMSS) zwischen den Gruppen von mindestens 23,3 Punkten die Stichprobengröße mindestens 20 Patienten pro Studienarm betragen sollte, wobei eine Power angenommen wird von 0,80 und einen Alpha-Wert von 0,05. Ein solcher Unterschied ist nicht so groß, wie es scheint, da der NMSS-Gesamtwert zwischen 0 und 360 liegt. Darüber hinaus wurde diese Schätzung anhand einer Pilotstudie mit einer kleinen Stichprobengröße berechnet. Darüber hinaus enthält der NMSS auch einen Subscore für jede der 9 Domänen. Diese werden ebenfalls analysiert. Präoperative Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen werden je nach Bedarf mit parametrischen oder nicht-parametrischen Tests bewertet. Mittlere Veränderungen der kontinuierlichen Variablen zwischen Baseline und 3-Monats-Follow-up nach STN THS werden innerhalb und zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen mit „Behandlungsgruppe“ und „Zeit“ als unabhängigen kategorialen Faktoren verglichen. Die Wechselwirkungen zwischen abhängigen Variablen und anderen interessierenden Variablen (z. Alter, MDS-UPDRS-III, Stimulationsparameter) werden in das Modell eingegeben. Angesichts der Natur unserer Studie ist das standardmäßige nicht korrigierte Signifikanzniveau α von p

Direkter Zugang zu Quellen-/Datendokumenten Dem Geldgeber (The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's research, MJFF) wird ein angemessener Zugang zu Studiendaten in einem von ihm vorgeschriebenen Format gewährt (definiert als eines oder alle der folgenden: der endgültige klinische Studienbericht, endgültige klinische Datensätze und Listen, die gemäß dem HIPAA und seinen Durchführungsbestimmungen anonymisiert wurden). MJFF, seine Stipendienprüfer und MJFF-Berater werden diese Informationen nur intern verwenden, um zukünftige Finanzierungsentscheidungen zu treffen. MJFF hat das Recht, detaillierte Daten im Zusammenhang mit dem Projekt zu prüfen und zu überprüfen.

Qualitätskontroll- und Qualitätssicherungsverfahren Alle Informationen zu klinischen Studien werden so aufgezeichnet, verarbeitet und gespeichert, dass eine genaue Berichterstattung, Interpretation und Verifizierung möglich ist. Systeme mit Verfahren, die die Qualität aller Aspekte der Studie sicherstellen, werden implementiert (d. h. Checkliste). In jeder Phase der Datenverarbeitung wird eine Qualitätskontrolle durchgeführt, um sicherzustellen, dass alle Daten zuverlässig sind und korrekt verarbeitet wurden.