L-dopa rispetto agli agonisti della dopamina dopo la stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico nella malattia di Parkinson

Informazioni di base La stimolazione cerebrale profonda (DBS) del nucleo subtalamico (STN) è un trattamento consolidato per i pazienti con malattia di Parkinson (PD) avanzata. STN DBS migliora i sintomi motori sensibili ai farmaci dopaminergici, consentendo così una riduzione della dose post-operatoria del farmaco. La riduzione della terapia antiparkinsoniana a sua volta allevia le fluttuazioni motorie e le discinesie indotte dalla L-dopa. Tuttavia, è stata segnalata una variazione considerevole nell'entità della riduzione del farmaco dopaminergico, con valori compresi tra il 20% e il 100%. Ad oggi la gestione del farmaco antiparkinsoniano dopo STN DBS si basa principalmente sull'esperienza personale del neurologo o sulla preferenza del paziente, poiché finora non sono state fornite linee guida basate sull'evidenza, ad eccezione di alcune raccomandazioni pragmatiche sulle questioni postoperatorie promosse dalla Movement Disorders Society nel 2006 .

Razionale dello studio, potenziali rischi e benefici Nell'immediato periodo postoperatorio successivo a STN DBS, si consiglia la semplificazione del regime farmacologico, data la complessità delle interazioni tra stimolazione e farmaco. Possono essere utilizzati sia L-dopa che DA, tuttavia, non ci sono studi formali che esaminino quale tipo di farmaco antiparkinsoniano possa essere più efficace e/o meglio tollerato dopo STN DBS. Nonostante la necessità di semplificare il regime terapeutico dopo STN DBS nel PD, ad oggi non esistono studi clinici specificamente progettati per confrontare l'efficacia (in termini di esiti motori e non motori) e la sicurezza della monoterapia con L-dopa rispetto ai DA monoterapia dopo STN DBS.

Descrizione della popolazione da studiare Pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato sottoposti a STN DBS. Dopo un mese dall'intervento, durante la prima visita di programmazione, i pazienti saranno randomizzati in due gruppi che riceveranno la monoterapia con L-dopa o la monoterapia con DA (sia con pramipexolo che con ropirinolo) per 2 mesi.

Obiettivi e ipotesi dello studio Lo scopo del nostro studio è confrontare l'efficacia e la sicurezza della monoterapia con L-dopa rispetto alla monoterapia con DA dopo STN DBS per un periodo di follow-up di 3 mesi. L'ipotesi è che i DA possano essere più efficaci della L-dopa nel trattamento dei sintomi non motori dopo l'intervento chirurgico, migliorando ulteriormente la qualità della vita dopo l'intervento. D'altra parte, rispetto alla L-dopa, i DA potrebbero essere associati a più effetti collaterali (in particolare disturbi del controllo degli impulsi) ea un controllo motorio meno efficace.

Disegno dello studio Questo studio è uno studio prospettico, in singolo cieco con un disegno a coppie randomizzate che confronta la monoterapia con L-dopa e la monoterapia con DA dopo STN DBS. Il processo sarà uno studio pilota a centro singolo, condotto presso il Toronto Western Hospital, Toronto, Canada. Il protocollo soddisfa la condotta etica per la ricerca che coinvolge gli esseri umani. Tutti i pazienti forniranno il consenso informato scritto. Si stima che vengano arruolati in totale 40 pazienti (20 pazienti per ciascun gruppo di trattamento). La durata dello studio è di 15 mesi. L'iscrizione avrà una durata di 12 mesi. Il centro arruolerà i pazienti in coppia, con un paziente assegnato in modo casuale alla monoterapia con L-dopa e l'altro alla monoterapia con DA dopo STN DBS. La randomizzazione verrà eseguita generando una sequenza casuale di numeri attraverso la randomizzazione a blocchi. L'assegnazione del trattamento sarà smascherata per il paziente ma sarà in cieco per il neurologo che programma la DBS e valuta il paziente. Un altro neurologo si occuperà degli aggiustamenti terapeutici. La randomizzazione, il monitoraggio, la gestione e l'analisi dei dati saranno eseguiti presso il Toronto Western Hospital.

Selezione dei soggetti I soggetti saranno sottoposti a screening mentre eseguono le valutazioni preoperatorie standard (inclusi un test L-dopa videoregistrato, una valutazione psichiatrica, una valutazione neuropsicologica e la visita con il neurochirurgo). Se sono trattati sia con L-dopa che con DA (pramipexolo o ropirinolo) prima dell'intervento chirurgico, verrà loro chiesto di partecipare allo studio. Se accetteranno, si sottoporranno alla prima visita (circa un mese prima dell'intervento). Durante la prima visita verranno somministrate scale e questionari che valutano sia i sintomi motori che quelli non motori (es. apatia, umore, sonno) correlati al morbo di Parkinson. Questa valutazione durerà circa 1 ora. Quindi, i soggetti arruolati saranno sottoposti a intervento chirurgico secondo lo standard di pratica attualmente adottato presso il Toronto Western Hospital. Per il primo mese dopo l'intervento i loro farmaci rimarranno invariati. Dopo un mese dall'intervento avranno la loro prima visita di programmazione. Durante questa visita, i soggetti arruolati verranno randomizzati per unirsi al gruppo L-dopa o al gruppo DA (ricevendo pramipexolo o ropirinolo).

Interventi dello studio Gli impianti STN simultanei bilaterali saranno eseguiti in tutti i pazienti utilizzando la tecnica stereotassica standard adottata presso il Toronto Western Hospital. Secondo lo standard di pratica attualmente adottato presso il Toronto Western Hospital, i pazienti con DBS saranno sottoposti a una valutazione pre-chirurgica (compresa una sfida videoregistrata con L-dopa per verificare la risposta dei sintomi motori alla L-dopa, una valutazione neuropsicologica, una valutazione psichiatrica e una visita dal neurochirurgo). Quindi, saranno visitati un mese dopo l'intervento per la prima visita di programmazione (quando l'effetto "microlesionale" dovrebbe essere scomparso) e poi una volta alla settimana per le successive 8 settimane (per aggiustare lentamente i parametri della DBS). Le impostazioni di stimolazione ottimali verranno regolate progressivamente in base alla risposta del paziente. L'impostazione standard dell'impulso sarà di 60 μsec di durata a 130 Hz, con tensione adattata al singolo paziente. Per quanto riguarda il trattamento antiparkinson, i pazienti saranno assegnati in modo casuale alla monoterapia con L-dopa o alla monoterapia con DA durante la prima visita di programmazione. Durante il periodo di aggiustamento di 8 settimane, la L-dopa o i DA (a seconda del braccio dello studio) verranno gradualmente ridotti e la dose del farmaco lasciato in monoterapia sarà aggiustata in base alle condizioni cliniche del paziente. Secondo lo standard di pratica, il dosaggio dei farmaci sarà regolato in base alle esigenze del paziente e sarà mantenuto al livello minimo sufficiente per ottenere un controllo motorio ottimale in assenza di effetti collaterali per tutta la durata dello studio. In linea con lo standard di cura presso Toronto Western, i pazienti verranno quindi visitati dopo 3 mesi dall'intervento chirurgico per il completamento della visita di studio. Tuttavia, le visite non programmate saranno possibili in caso di condizioni cliniche impreviste (es. comparsa di effetti collaterali o peggioramento delle condizioni motorie).

L-dopa e DA (sia pramipexolo che ropirinolo) sono farmaci molto noti, disponibili in commercio e approvati per il trattamento come monoterapia e come terapia aggiuntiva per la malattia di Parkinson in Canada dal Terapeutic Products Directorate of Health Canada. Tutti i potenziali effetti collaterali saranno attivamente monitorati durante lo studio.

La durata totale dello studio è di 15 mesi. Innanzitutto, i pazienti verranno sottoposti a screening in merito alla tua idoneità per questo studio. Ciò avverrà mentre i pazienti eseguono le valutazioni preoperatorie standard (inclusi un test L-dopa videoregistrato, una valutazione psichiatrica, una valutazione neuropsicologica e la visita con il neurochirurgo). Se i candidati alla chirurgia sono trattati sia con L-dopa che con DA (pramipexolo o ropirinolo) prima dell'intervento chirurgico, verrà loro chiesto di partecipare allo studio. Se accetteranno, si sottoporranno alla prima visita (circa un mese prima dell'intervento). Durante la prima visita verranno somministrate scale e questionari che valutano sia i sintomi motori che quelli non motori (es. apatia, umore, sonno) correlati al morbo di Parkinson. Questa valutazione durerà circa 1 ora. Quindi, i pazienti saranno sottoposti a intervento chirurgico secondo lo standard di pratica attualmente adottato presso il Toronto Western Hospital. Per il primo mese dopo l'intervento i loro farmaci rimarranno invariati. Dopo un mese dall'intervento i pazienti avranno la tua prima visita di programmazione. Durante questa visita, i pazienti arruolati saranno randomizzati per unirsi al gruppo L-dopa o al gruppo DA (ricevendo pramipexolo o ropirinolo). Se verranno assegnati al gruppo L-dopa interromperai gradualmente i DA, mentre se saranno randomizzati per entrare a far parte del gruppo DAs interromperai gradualmente la L-dopa. Quindi, ogni paziente verrà visto una volta alla settimana per le successive 8 settimane per ottimizzare sia le impostazioni di stimolazione che il trattamento medico. Dopo 3 mesi dall'intervento i pazienti arruolati avranno l'ultima visita dello studio e riceveranno le stesse scale e questionari che valutano sia i sintomi motori che quelli non motori (es. apatia, umore, sonno) correlati al morbo di Parkinson. Anche questa valutazione durerà circa 1 ora.

Durante lo studio i pazienti eseguiranno circa 9-11 visite, secondo lo standard di pratica attualmente adottato presso il Toronto Western Hospital. Tutte le valutazioni saranno condotte in ambulatorio. Le valutazioni relative a questo studio saranno somministrate ai soggetti arruolati due volte (una volta durante le valutazioni pre-chirurgiche e di nuovo durante la visita di follow-up a 3 mesi). La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate registrando la frequenza e la gravità degli eventi avversi segnalati durante ogni visita.

Analisi statistica L'impatto della STN DBS sui sintomi non motori del PD non è stato ampiamente studiato e sono disponibili solo dati limitati. Sulla base di questi dati, prevediamo che per rilevare un cambiamento tra i gruppi della scala dei sintomi non motori (NMSS) di almeno 23,3 punti, la dimensione del campione dovrebbe essere di almeno 20 pazienti per ciascun braccio dello studio, assumendo una potenza di 0,80 e un valore alfa di 0,05. Tale differenza non è così grande come sembra poiché il punteggio totale NMSS varia da 0 a 360. Inoltre, questa stima è stata calcolata su uno studio pilota con una piccola dimensione del campione. Oltre a ciò, l'NMSS include anche un punteggio parziale per ciascuno dei 9 domini. Anche quelli verranno analizzati. Le differenze prechirurgiche tra i gruppi di trattamento saranno valutate con test parametrici o non parametrici, a seconda dei casi. I cambiamenti medi nelle variabili continue tra il basale e il follow-up a 3 mesi dopo STN DBS saranno confrontati all'interno e tra i gruppi di trattamento utilizzando l'analisi a misure ripetute della varianza con "gruppo di trattamento" e "tempo" come fattori categorici indipendenti. Le interazioni tra le variabili dipendenti e qualsiasi altra variabile di interesse (ad es. età, MDS-UPDRS-III, parametri di stimolazione) verranno inseriti nel modello. Data la natura del nostro studio, il livello α di significatività standard non corretto di p

Accesso diretto ai documenti di origine/dati Un accesso ragionevole ai dati dello studio sarà fornito al finanziatore (The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's research, MJFF) in un formato da essa prescritto (definito come uno o tutti i seguenti: il documento clinico finale rapporto di studio, set di dati clinici finali ed elenco che sono stati anonimizzati secondo l'HIPAA e i suoi regolamenti di attuazione). MJFF, i suoi valutatori delle sovvenzioni e i consulenti MJFF utilizzeranno tali informazioni solo internamente per prendere future decisioni di finanziamento. MJFF avrà il diritto di controllare e rivedere i dati dettagliati relativi al progetto.

Controllo di qualità e procedure di garanzia della qualità Tutte le informazioni sulla sperimentazione clinica saranno registrate, gestite e archiviate in modo da consentirne la segnalazione, l'interpretazione e la verifica accurate. Saranno implementati sistemi con procedure che assicurino la qualità di ogni aspetto della sperimentazione (es. lista di controllo). Il controllo di qualità verrà applicato a ogni fase del trattamento dei dati per garantire che tutti i dati siano affidabili e siano stati elaborati correttamente.