파킨슨병에서 시상하 핵 심부 뇌 자극 후 L-도파 대 도파민 작용제

배경 정보 시상하핵(STN)의 뇌심부자극술(DBS)은 진행성 파킨슨병(PD) 환자를 위한 확립된 치료법입니다. STN DBS는 도파민성 약물에 민감한 운동 증상을 개선하여 수술 후 약물 용량을 줄일 수 있습니다. 항파킨슨병 요법의 감소는 차례로 L-도파로 유도된 운동 동요 및 이상운동증을 완화합니다. 그러나 도파민성 약물 감소의 정도는 20%에서 100% 범위의 상당한 변화가 보고되었습니다. 현재까지 STN DBS 후 항파킨슨병 약물 관리는 주로 신경과 전문의의 개인적인 경험이나 환자의 선호도에 의존합니다. 2006년 운동 장애 학회에서 추진한 수술 후 문제에 대한 실용적인 권장 사항을 제외하고는 증거 기반 지침이 지금까지 제공되지 않았기 때문입니다. .

연구의 근거, 잠재적 위험 및 이점 STN DBS 직후 수술 후 기간에 자극과 약물 간의 상호 작용의 복잡성을 고려할 때 약물 요법의 단순화가 권장됩니다. L-dopa와 DA를 모두 사용할 수 있지만 STN DBS 이후 어떤 유형의 항파킨슨병 약물이 더 효과적이고/또는 더 잘 견딜 수 있는지 조사하는 공식적인 연구는 없습니다. PD에서 STN DBS 후 약물 요법의 단순화 필요성에도 불구하고 현재까지 L-dopa 단독 요법과 DA의 효능(운동 및 비운동 결과 측면에서) 및 안전성을 비교하기 위해 특별히 고안된 임상 시험은 없습니다. STN DBS에 따른 단일 요법.

STN DBS를 받는 진행 단계의 파킨슨병 환자. 수술 후 1개월 후, 첫 번째 프로그래밍 방문 동안 환자는 2개월 동안 L-도파 단독 요법 또는 DA 단독 요법(프라미펙솔 또는 로피리놀 포함)을 받는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

연구 목적 및 가설 본 연구의 목적은 3개월 추적 기간 동안 STN DBS 후 L-dopa 단독 요법과 DA 단독 요법의 효능과 안전성을 비교하는 것입니다. 가설은 DA가 수술 후 비운동 증상을 치료하는 데 L-dopa보다 더 효과적일 수 있으므로 수술 후 삶의 질을 더욱 향상시킬 수 있다는 것입니다. 반면에 L-dopa와 비교하여 DA는 더 많은 부작용(특히 충동 제어 장애)과 덜 효과적인 운동 제어와 관련될 수 있습니다.

연구 설계 이 연구는 STN DBS 후 L-dopa 단일 요법과 DA 단일 요법을 비교하는 무작위 쌍 설계의 전향적 단일 맹검 시험입니다. 시험은 캐나다 토론토의 Toronto Western Hospital에서 수행되는 단일 센터 파일럿 연구입니다. 프로토콜은 인간과 관련된 연구에 대한 윤리적 행동을 준수합니다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공합니다. 총 40명의 환자가 등록된 것으로 추정된다(각 치료 그룹당 20명의 환자). 연구 기간은 15개월입니다. 등록은 12개월 동안 지속됩니다. 센터는 환자를 쌍으로 등록하여 한 환자는 무작위로 L-dopa 단독 요법에, 다른 한 명은 STN DBS 후 DA 단독 요법에 배정합니다. 무작위화는 블록 무작위화를 통해 숫자의 무작위 시퀀스를 생성하여 수행됩니다. 치료 할당은 환자에 대해 가려지지 않지만 DBS를 프로그래밍하고 환자를 평가하는 신경과 전문의에 대해서는 가려지지 않습니다. 다른 신경과 전문의가 약물 조정을 담당할 것입니다. 무작위화, 모니터링, 데이터 관리 및 분석은 Toronto Western Hospital에서 수행됩니다.

피험자 선택 피험자는 표준 수술 전 평가(비디오 녹화된 엘도파 챌린지, 정신과 평가, 신경심리학적 평가 및 신경외과 의사 방문 포함)를 수행하는 동안 선별됩니다. 수술 전에 L-도파와 DA(프라미펙솔 또는 로피리놀)로 치료를 받는 경우 연구에 참여하도록 요청받을 것입니다. 수락하면 초진(수술 약 1개월 전)을 하게 된다. 처음 방문하는 동안 운동 및 비운동 증상(즉, 무관심, 기분, 수면) 파킨슨병과 관련. 이 평가는 약 1시간 동안 진행됩니다. 그런 다음 등록 대상자는 현재 Toronto Western Hospital에서 채택한 진료 표준에 따라 수술을 받게 됩니다. 수술 후 첫 달 동안 그들의 약물은 변경되지 않습니다. 수술 후 한 달 후 그들은 첫 프로그래밍 방문을 할 것입니다. 이 방문 동안 등록된 피험자는 L-도파 그룹 또는 DA 그룹(프라미펙솔 또는 로피리놀을 받음)에 무작위로 배정됩니다.

연구 중재 토론토 서부 병원에서 채택한 표준 정위 기술을 사용하여 모든 환자에게 양측 동시 STN 임플란트를 시행할 것입니다. 현재 Toronto Western Hospital에서 채택한 표준 진료에 따르면 DBS 환자는 수술 전 평가(L-dopa에 대한 운동 증상의 반응을 확인하기 위한 비디오 녹화된 L-dopa 챌린지 포함), 신경심리학적 평가, 정신과적 평가 및 신경 외과 의사 방문). 그런 다음 첫 번째 프로그래밍 방문("미세병변" 효과가 없어져야 하는 경우)을 위해 수술 후 한 달 후에 보게 될 것이며 이후 8주 동안 일주일에 한 번(DBS 매개변수를 천천히 조정하기 위해) 볼 것입니다. 최적의 자극 설정은 환자의 반응에 따라 점진적으로 조정됩니다. 표준 펄스 설정은 130Hz에서 지속 시간이 60μsec이며 전압은 개별 환자에 맞게 조정됩니다. 항파킨슨병 치료와 관련하여 환자는 첫 번째 프로그래밍 방문 동안 L-도파 단독 요법 또는 DA 단독 요법에 무작위로 배정됩니다. 8주간의 조정 기간 동안 L-dopa 또는 DA(연구 부문에 따라 다름)가 서서히 줄어들고 단일 요법에 남아 있는 약물의 용량은 환자의 임상 상태에 따라 조정됩니다. 실무 표준에 따라 약물 투여량은 환자의 필요에 따라 조정될 것이며 연구 기간 동안 부작용 없이 최적의 운동 제어를 달성하기에 충분한 최소 수준으로 유지될 것입니다. Toronto Western의 표준 치료에 따라 연구 방문 완료를 위해 수술 후 3개월 후에 환자를 보게 됩니다. 단, 예상치 못한 임상 상황(예: 부작용 발생 또는 운동 상태 악화).

L-도파 및 DA(프라미펙솔 및 로피리놀 둘 다)는 매우 잘 알려진 약물이며 상업적으로 이용 가능하고 캐나다 보건부의 Terapeutic Products Directorate에 의해 캐나다에서 파킨슨병에 대한 단일 요법 및 보조 요법으로 치료하도록 승인되었습니다. 모든 잠재적인 부작용은 연구를 통해 적극적으로 모니터링됩니다.

총 연구 기간은 15개월입니다. 먼저, 이 연구에 대한 귀하의 적합성에 대해 환자를 선별할 것입니다. 이는 환자가 표준 수술 전 평가(비디오 녹화된 엘도파 챌린지, 정신과 평가, 신경심리학적 평가 및 신경외과 의사 방문 포함)를 수행하는 동안 발생합니다. 수술 후보자가 수술 전에 L-도파 및 DA(프라미펙솔 또는 로피리놀) 둘 다로 치료받는 경우 연구에 참여하도록 요청받을 것입니다. 수락하면 초진(수술 약 1개월 전)을 하게 된다. 처음 방문하는 동안 운동 및 비운동 증상(즉, 무관심, 기분, 수면) 파킨슨병과 관련. 이 평가는 약 1시간 동안 진행됩니다. 이후 환자들은 토론토 웨스턴 병원에서 현재 채택하고 있는 진료 기준에 따라 수술을 받게 된다. 수술 후 첫 달 동안 그들의 약물은 변경되지 않습니다. 수술 후 한 달 후 환자는 첫 프로그래밍 방문을 갖게 됩니다. 이 방문 동안 등록된 환자는 L-도파 그룹 또는 DA 그룹(프라미펙솔 또는 로피리놀을 받음)에 무작위로 배정됩니다. 그들이 L-도파 그룹에 배정될 경우 점차적으로 DA를 중단하고 무작위로 DA 그룹에 합류하게 되면 점차적으로 L-도파를 중단하게 됩니다. 그런 다음 자극 설정과 치료를 모두 최적화하기 위해 이후 8주 동안 모든 환자를 일주일에 한 번 보게 됩니다. 수술 후 3개월 후 등록된 환자는 연구의 마지막 방문을 받게 되며 운동 및 비운동 증상(즉, 무관심, 기분, 수면) 파킨슨병과 관련. 이 평가는 다시 약 1시간 동안 지속됩니다.

토론토 웨스턴 병원에서 현재 채택된 진료 표준에 따라 연구 기간 동안 환자들은 약 9-11회 방문을 수행할 것입니다. 모든 평가는 외래 진료소에서 실시됩니다. 이 연구와 관련된 평가는 등록된 피험자에게 두 번(수술 전 평가 동안 한 번, 3개월 후속 방문 동안 다시) 시행될 것입니다. 안전성 및 내약성은 각 방문 동안 보고된 유해 사례의 빈도 및 중증도를 기록함으로써 평가될 것이다.

통계 분석 PD의 비운동 증상에 대한 STN DBS의 영향은 광범위하게 연구되지 않았으며 제한된 데이터만 사용할 수 있습니다. 이러한 데이터를 기반으로 최소 23.3점의 비운동 증상 척도(NMSS)의 그룹 간 변화를 감지하기 위해 표본 크기는 검정력을 가정할 때 각 연구 부문당 최소 20명의 환자여야 한다고 예상합니다. 0.80의 알파 값 0.05. 이러한 차이는 NMSS 총점의 범위가 0에서 360까지로 보기보다 크지 않습니다. 또한 이 추정치는 표본 크기가 작은 파일럿 연구에서 계산되었습니다. 그 외에도 NMSS에는 9개 도메인 각각에 대한 하위 점수도 포함되어 있습니다. 그것들도 분석 될 것입니다. 치료군 사이의 수술 전 차이는 적절하게 파라메트릭 또는 비파라메트릭 테스트로 평가됩니다. STN DBS 후 기준선과 3개월 추적 사이의 연속 변수의 평균 변화는 "치료 그룹" 및 "시간"을 독립 범주 요인으로 사용하여 분산의 반복 측정 분석을 사용하여 치료 그룹 내에서 그리고 치료 그룹 간에 비교됩니다. 종속 변수와 다른 관심 변수(예: 연령, MDS-UPDRS-III, 자극 매개변수)가 모델에 입력됩니다. 우리 연구의 특성을 감안할 때, 표준 비보정 유의성 α 수준은 p

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