L-dopa versus agonistas de dopamina después de la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson

Información de antecedentes La estimulación cerebral profunda (DBS) del núcleo subtalámico (STN) es un tratamiento establecido para pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) avanzada. STN DBS mejora los síntomas motores sensibles a los fármacos dopaminérgicos, lo que permite una reducción de la dosis posoperatoria del fármaco. La reducción de la terapia antiparkinsoniana a su vez alivia las discinesias y las fluctuaciones motoras inducidas por L-dopa. Sin embargo, se ha informado una variación considerable en el grado de reducción de los fármacos dopaminérgicos, con valores que oscilan entre el 20 % y el 100 %. Hasta la fecha, el manejo de la medicación antiparkinsoniana después de la DBS del STN depende principalmente de la experiencia personal del neurólogo o de la preferencia del paciente, ya que hasta el momento no se han proporcionado pautas basadas en la evidencia, con la excepción de algunas recomendaciones pragmáticas sobre cuestiones posoperatorias promovidas por la Sociedad de Trastornos del Movimiento en 2006 .

Justificación del estudio, riesgos y beneficios potenciales En el período postoperatorio inmediato posterior a la DBS del STN, se recomienda simplificar el régimen de medicación, dada la complejidad de las interacciones entre la estimulación y la medicación. Se pueden usar tanto L-dopa como DA, sin embargo, no hay estudios formales que examinen qué tipo de medicación antiparkinsoniana puede ser más efectiva y/o mejor tolerada después de STN DBS. A pesar de la necesidad de simplificar el régimen de medicación tras STN DBS en la EP, hasta la fecha no existen ensayos clínicos diseñados específicamente para comparar la eficacia (en términos de resultados motores y no motores) y la seguridad de la monoterapia con L-dopa frente a los AD. monoterapia después de STN DBS.

Descripción de la población a estudiar Pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio avanzado que se someten a STN DBS. Después de un mes desde la cirugía, durante la primera visita de programación, los pacientes serán aleatorizados en dos grupos que recibirán monoterapia con L-dopa o monoterapia con DA (ya sea con pramipexol o ropirinol) durante 2 meses.

Objetivos e hipótesis del estudio El objetivo de nuestro estudio es comparar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con L-dopa frente a la monoterapia con DA después de STN DBS durante un período de seguimiento de 3 meses. La hipótesis es que los DA pueden ser más eficaces que la L-dopa en el tratamiento de los síntomas no motores después de la cirugía, mejorando así aún más la calidad de vida después de la cirugía. Por otro lado, en comparación con la L-dopa, los DA podrían estar asociados con más efectos secundarios (en particular, trastornos del control de los impulsos) y un control motor menos eficaz.

Diseño del estudio Este estudio es un ensayo simple ciego prospectivo con un diseño de pares aleatorios que compara la monoterapia con L-dopa y la monoterapia con DA después de STN DBS. El ensayo será un estudio piloto de un solo centro, realizado en el Toronto Western Hospital, Toronto, Canadá. El protocolo cumple con la Conducta Ética para la Investigación con Seres Humanos. Todos los pacientes proporcionarán un consentimiento informado por escrito. Se estima que se incluirán un total de 40 pacientes (20 pacientes para cada grupo de tratamiento). La duración del estudio es de 15 meses. La inscripción tendrá una duración de 12 meses. El centro inscribirá a los pacientes en parejas, con un paciente asignado aleatoriamente a la monoterapia con L-dopa y el otro a la monoterapia con DA después de STN DBS. La aleatorización se realizará generando una secuencia aleatoria de números a través de la aleatorización por bloques. La asignación de tratamiento no estará enmascarada para el paciente, pero estará cegada para el neurólogo que programa la DBS y evalúa al paciente. Otro neurólogo estará a cargo de los ajustes de medicación. La aleatorización, el control y la gestión y el análisis de datos se realizarán en el Toronto Western Hospital.

Selección de sujetos Los sujetos serán evaluados mientras realizan las evaluaciones preoperatorias estándar (incluida una prueba de L-dopa grabada en video, una evaluación psiquiátrica, una evaluación neuropsicológica y la visita con el neurocirujano). Si reciben tratamiento con L-dopa y DA (ya sea pramipexol o ropirinol) antes de la cirugía, se les pedirá que participen en el estudio. Si aceptan, realizarán la primera visita (alrededor de un mes antes de la cirugía). Durante la primera visita se les administrarán escalas y cuestionarios que evalúen tanto sus síntomas motores como no motores (es decir, apatía, estado de ánimo, sueño) relacionados con la enfermedad de Parkinson. Esta evaluación durará aproximadamente 1 hora. Luego, los sujetos inscritos se someterán a cirugía de acuerdo con el estándar de práctica actualmente adoptado en el Toronto Western Hospital. Durante el primer mes después de la cirugía, su medicación no cambiará. Después de un mes desde la cirugía tendrán su primera visita de programación. Durante esta visita, los sujetos inscritos se aleatorizarán para unirse al grupo de L-dopa o al grupo de DA (que reciben pramipexol o ropirinol).

Intervenciones del estudio Se realizarán implantes de STN simultáneos bilaterales en todos los pacientes utilizando la técnica estereotáctica estándar adoptada en el Toronto Western Hospital. De acuerdo con el estándar de práctica actualmente adoptado en el Toronto Western Hospital, los pacientes con DBS se someterán a una evaluación prequirúrgica (que incluye una prueba de L-dopa grabada en video para verificar la respuesta de los síntomas motores a la L-dopa, una evaluación neuropsicológica, una evaluación psiquiátrica y una visita con el neurocirujano). Luego, se verán un mes después de la cirugía para la primera visita de programación (cuando se supone que el efecto "microlesional" ha desaparecido) y luego una vez por semana durante las siguientes 8 semanas (para ajustar lentamente los parámetros de DBS). La configuración óptima de estimulación se ajustará progresivamente según la respuesta del paciente. El ajuste de pulso estándar será de 60 μseg de duración a 130 Hz, con el voltaje ajustado al paciente individual. En cuanto al tratamiento antiparkinsoniano, los pacientes serán asignados aleatoriamente a monoterapia con L-dopa o monoterapia con DAs durante la primera visita de programación. Durante el período de ajuste de 8 semanas, la L-dopa o los DA (según el brazo del estudio) se reducirán gradualmente y la dosis del fármaco que queda en monoterapia se ajustará de acuerdo con la condición clínica del paciente. De acuerdo con el estándar de la práctica, la dosificación de los medicamentos se ajustará de acuerdo con las necesidades del paciente y se mantendrá en el nivel mínimo suficiente para lograr un control motor óptimo en ausencia de efectos secundarios a lo largo de la duración del estudio. De acuerdo con el estándar de atención en Toronto Western, los pacientes serán vistos después de 3 meses desde la cirugía para completar la visita del estudio. Sin embargo, las visitas no programadas serán posibles en caso de condiciones clínicas inesperadas (p. aparición de efectos secundarios o empeoramiento de las condiciones motoras).

La L-dopa y los DA (pramipexol y ropirinol) son fármacos muy conocidos, comercialmente disponibles y aprobados para el tratamiento como monoterapia y como terapia adjunta para la enfermedad de Parkinson en Canadá por la Dirección de Productos Terapéuticos de Salud de Canadá. Todos los efectos secundarios potenciales serán monitoreados activamente a través del estudio.

La duración total del estudio es de 15 meses. En primer lugar, se evaluará a los pacientes en cuanto a su idoneidad para este estudio. Esto ocurrirá mientras los pacientes realizan las evaluaciones preoperatorias estándar (incluida una prueba de L-dopa grabada en video, una evaluación psiquiátrica, una evaluación neuropsicológica y la visita al neurocirujano). Si los candidatos quirúrgicos reciben tratamiento con L-dopa y DA (ya sea pramipexol o ropirinol) antes de la cirugía, se les pedirá que participen en el estudio. Si aceptan, realizarán la primera visita (alrededor de un mes antes de la cirugía). Durante la primera visita se les administrarán escalas y cuestionarios que evalúen tanto sus síntomas motores como no motores (es decir, apatía, estado de ánimo, sueño) relacionados con la enfermedad de Parkinson. Esta evaluación durará aproximadamente 1 hora. Luego, los pacientes se someterán a cirugía de acuerdo con el estándar de práctica actualmente adoptado en el Toronto Western Hospital. Durante el primer mes después de la cirugía, su medicación no cambiará. Pasado un mes desde la cirugía los pacientes tendrán su primera visita de programación. Durante esta visita, los pacientes inscritos serán aleatorizados para unirse al grupo de L-dopa o al grupo de DA (que reciben pramipexol o ropirinol). Si van a ser asignados al grupo de L-dopa, descontinuará gradualmente los DA, mientras que si serán asignados al azar para unirse al grupo de DA, descontinuará gradualmente la L-dopa. Luego, cada paciente será visto una vez por semana durante las siguientes 8 semanas para optimizar tanto la configuración de las estimulaciones como el tratamiento médico. Después de 3 meses desde la cirugía, los pacientes inscritos tendrán la última visita del estudio y recibirán las mismas escalas y cuestionarios que evalúan tanto sus síntomas motores como no motores (es decir, apatía, estado de ánimo, sueño) relacionados con la enfermedad de Parkinson. Esta evaluación nuevamente durará alrededor de 1 hora.

A lo largo del estudio, los pacientes realizarán aproximadamente de 9 a 11 visitas, de acuerdo con el estándar de práctica actualmente adoptado en el Toronto Western Hospital. Todas las evaluaciones se realizarán en la clínica ambulatoria. Las evaluaciones relativas a este estudio se administrarán a los sujetos inscritos dos veces (una vez durante las evaluaciones prequirúrgicas y nuevamente durante la visita de seguimiento de 3 meses). La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán registrando la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos informados durante cada visita.

Análisis estadístico El impacto de STN DBS en los síntomas no motores de la EP no se ha estudiado de forma exhaustiva y solo se dispone de datos limitados. Con base en estos datos, anticipamos que para detectar un cambio entre grupos de la Escala de Síntomas No Motores (NMSS) de al menos 23.3 puntos, el tamaño de la muestra debe ser de al menos 20 pacientes por cada brazo de estudio, asumiendo una potencia de 0,80 y un valor alfa de 0,05. Esta diferencia no es tan grande como parece, ya que la puntuación total del NMSS oscila entre 0 y 360. Además, esta estimación se calculó en un estudio piloto con un tamaño de muestra pequeño. Más allá de eso, el NMSS también incluye una subpuntuación para cada uno de los 9 dominios. Esos también serán analizados. Las diferencias prequirúrgicas entre los grupos de tratamiento se evaluarán con pruebas paramétricas o no paramétricas, según corresponda. Los cambios medios en las variables continuas entre el inicio y el seguimiento de 3 meses después de STN DBS se compararán dentro y entre los grupos de tratamiento mediante análisis de varianza de medidas repetidas con "grupo de tratamiento" y "tiempo" como factores categóricos independientes. Las interacciones entre las variables dependientes y cualquier otra variable de interés (p. edad, MDS-UPDRS-III, parámetros de estimulación) se ingresarán en el modelo. Dada la naturaleza de nuestro estudio, el nivel estándar de significación α no corregido de p

Acceso directo a la fuente/documentos de datos Se proporcionará acceso razonable a los datos del estudio al financiador (The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's research, MJFF) en un formato prescrito por él (definido como uno o todos los siguientes: el informe clínico final informe del estudio, conjuntos de datos clínicos finales y listados que han sido desidentificados de acuerdo con la HIPAA y sus reglamentos de implementación). MJFF, sus evaluadores de subvenciones y los consultores de MJFF utilizarán dicha información solo internamente para tomar futuras decisiones de financiamiento. MJFF tendrá derecho a auditar y revisar los datos detallados relacionados con el proyecto.

Procedimientos de control y garantía de calidad Toda la información de los ensayos clínicos se registrará, manejará y almacenará de manera que permita su informe, interpretación y verificación precisos. Se implementarán sistemas con procedimientos que aseguren la calidad de cada aspecto del ensayo (es decir, Lista de Verificación). Se aplicará un control de calidad a cada etapa del manejo de datos para garantizar que todos los datos sean confiables y hayan sido procesados ​​correctamente.