L-dopa versus dopaminagonister efter subthalamisk nucleus dyb hjernestimulation ved Parkinsons sygdom

Baggrundsinformation Deep Brain Stimulation (DBS) af den subthalamiske nucleus (STN) er en etableret behandling for patienter med fremskreden Parkinsons sygdom (PD). STN DBS forbedrer dopaminerge lægemiddelfølsomme motoriske symptomer og muliggør således en reduktion i postoperativ lægemiddeldosis. Reduktionen af ​​antiparkinsonterapi lindrer igen L-dopa-inducerede motoriske udsving og dyskinesier. Der er imidlertid rapporteret en betydelig variation i omfanget af dopaminerge lægemidler, med værdier fra 20 % til 100 %. Hidtil er håndteringen af ​​antiparkinsonmedicin efter STN DBS hovedsageligt afhængig af neurologens personlige erfaring eller patientens præference, da der hidtil ikke er givet evidensbaserede retningslinjer med undtagelse af nogle pragmatiske anbefaling om postoperative problemstillinger, som blev fremmet af Movement Disorders Society i 2006 .

Begrundelse for undersøgelsen, potentielle risici og fordele I den umiddelbare postoperative periode efter STN DBS tilrådes en forenkling af medicinbehandlingen i betragtning af kompleksiteten af ​​interaktionerne mellem stimulering og medicinering. Både L-dopa og DA'er kan bruges, dog er der ingen formelle undersøgelser, der undersøger, hvilken type antiparkinsonmedicin, der kan være mere effektiv og/eller bedre tolereret efter STN DBS. På trods af behovet for forenkling af medicinbehandlingen efter STN DBS i PD, er der til dato ingen kliniske forsøg, der er specifikt designet til at sammenligne effektiviteten (med hensyn til motoriske og ikke-motoriske resultater) og sikkerheden af ​​L-dopa monoterapi versus DA'er monoterapi efter STN DBS.

Beskrivelse af populationen, der skal undersøges. Patienter med Parkinsons sygdom i fremskreden stadium, som gennemgår STN DBS. Efter en måned efter operationen vil patienter under det første programmeringsbesøg blive randomiseret i to grupper, der modtager enten L-dopa monoterapi eller DAs monoterapi (enten med pramipexol eller ropirinol) i 2 måneder.

Studiemål og hypotese Formålet med vores undersøgelse er at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​L-dopa monoterapi versus DAs monoterapi efter STN DBS over en 3-måneders opfølgningsperiode. Hypotesen er, at DA'er kan være mere effektive end L-dopa til behandling af ikke-motoriske symptomer efter operation og dermed yderligere forbedre livskvaliteten efter operationen. På den anden side, i sammenligning med L-dopa, kan DA'er være forbundet med flere bivirkninger (især impulskontrolforstyrrelser) og mindre effektiv motorisk kontrol.

Studiedesign Dette studie er et prospektivt enkeltblindt forsøg med et randomiseret par-design, der sammenligner L-dopa monoterapi og DAs monoterapi efter STN DBS. Forsøget vil være et enkelt-center pilotundersøgelse, udført på Toronto Western Hospital, Toronto, Canada. Protokollen opfylder den etiske adfærd for forskning, der involverer mennesker. Alle patienter vil give skriftligt informeret samtykke. I alt 40 patienter skønnes at være indskrevet (20 patienter for hver behandlingsgruppe). Undersøgelsens varighed er 15 måneder. Tilmeldingen varer i 12 måneder. Centret vil indskrive patienter i par, hvor den ene patient tilfældigt tildeles L-dopa monoterapi og den anden til DAs monoterapi efter STN DBS. Randomisering vil blive udført ved at generere en tilfældig rækkefølge af tal gennem blokrandomisering. Behandlingsopgave vil blive afsløret for patienten, men vil blive blindet for neurologen, der programmerer DBS og evaluerer patienten. En anden neurolog skal stå for medicinjusteringer. Randomisering, overvågning og datastyring og analyse vil blive udført på Toronto Western Hospital.

Udvælgelse af forsøgspersoner Forsøgspersonerne vil blive screenet, mens de udfører standard præoperative vurderinger (herunder en videooptaget L-dopa-udfordring, en psykiatrisk evaluering, neuropsykologisk vurdering og besøg hos neurokirurgen). Hvis de behandles med både L-dopa og DA'er (enten pramipexol eller ropirinol) før operationen vil de blive bedt om at deltage i undersøgelsen. Hvis de accepterer, vil de gennemgå det første besøg (ca. en måned før operationen). Under det første besøg vil de blive administreret skalaer og spørgeskemaer, der evaluerer både dine motoriske og ikke-motoriske symptomer (dvs. apati, humør, søvn) relateret til Parkinsons sygdom. Denne evaluering varer omkring 1 time. Derefter vil tilmeldte forsøgspersoner blive opereret i henhold til den praksis, der i øjeblikket er vedtaget på Toronto Western Hospital. I den første måned efter operationen vil deres medicin være uændret. Efter en måned efter operationen vil de have deres første programmeringsbesøg. Under dette besøg vil tilmeldte forsøgspersoner blive randomiseret enten til at slutte sig til L-dopa-gruppen eller DAs-gruppen (der modtager enten pramipexol eller ropirinol).

Undersøgelsesinterventioner Bilaterale simultane STN-implantater vil blive udført i alle patienter ved brug af den standard stereotaktiske teknik, der er vedtaget på Toronto Western Hospital. I henhold til standarden for praksis, der i øjeblikket er vedtaget på Toronto Western Hospital, vil DBS-patienter gennemgå en præ-kirurgisk evaluering (herunder en videooptaget L-dopa-udfordring for at verificere responsen af ​​motoriske symptomer på L-dopa, en neuropsykologisk evaluering, en psykiatrisk vurdering og et besøg hos neurokirurgen). Derefter vil de blive set en måned efter operationen til det første programmeringsbesøg (når den "mikrolesionelle" effekt formodes at være væk) og derefter en gang om ugen i de efterfølgende 8 uger (for langsomt at justere DBS-parametrene). De optimale stimuleringsindstillinger vil gradvist blive justeret i overensstemmelse med patientens respons. Standard pulsindstillingen vil være 60 μsek i varighed ved 130 Hz, med spænding tilpasset den enkelte patient. Hvad angår antiparkinsonbehandling, vil patienter blive tilfældigt tildelt L-dopa monoterapi eller DAs monoterapi under det første programmeringsbesøg. I løbet af den 8-ugers tilpasningsperiode vil L-dopa eller DA'er (afhængigt af undersøgelsesarmen) langsomt nedtrappes, og dosis af det lægemiddel, der er tilbage i monoterapi, vil blive justeret i henhold til patientens kliniske tilstand. I henhold til standarden for praksis vil lægemiddeldoseringen blive justeret i overensstemmelse med patientens behov og vil blive holdt på et minimum, der er tilstrækkeligt til at opnå optimal motorisk kontrol i fravær af bivirkninger under hele undersøgelsens varighed. I overensstemmelse med standarden for pleje hos Toronto Western vil patienterne derefter blive set efter 3 måneder efter operationen for at afslutte studiebesøget. Ikke-planlagte besøg vil dog være mulige i tilfælde af uventede kliniske tilstande (dvs. forekomst af bivirkninger eller forværring af motoriske forhold).

L-dopa og DA'er (både pramipexol og ropirinol) er meget velkendte lægemidler, kommercielt tilgængelige og godkendt til behandling som monoterapi og som supplerende terapi for Parkinsons sygdom i Canada af Terapeutic Products Directorate of Health Canada. Alle potentielle bivirkninger vil blive aktivt overvåget gennem undersøgelsen.

Studiets samlede længde er 15 måneder. Først vil patienterne blive screenet for din egnethed til denne undersøgelse. Dette vil ske, mens patienterne udfører standard præoperative vurderinger (herunder en videooptaget L-dopa-udfordring, en psykiatrisk evaluering, neuropsykologisk vurdering og besøget hos neurokirurgen). Hvis de kirurgiske kandidater behandles med både L-dopa og DA'er (enten pramipexol eller ropirinol) før operationen, vil de blive bedt om at deltage i undersøgelsen. Hvis de accepterer, vil de gennemgå det første besøg (ca. en måned før operationen). Under det første besøg vil de blive administreret skalaer og spørgeskemaer, der evaluerer både dine motoriske og ikke-motoriske symptomer (dvs. apati, humør, søvn) relateret til Parkinsons sygdom. Denne evaluering varer omkring 1 time. Derefter vil patienterne blive opereret i henhold til den praksis, der i øjeblikket er vedtaget på Toronto Western Hospital. I den første måned efter operationen vil deres medicin være uændret. Efter en måned efter operationen vil patienterne have dit første programmeringsbesøg. Under dette besøg vil de indskrevne patienter blive randomiseret enten til at slutte sig til L-dopa-gruppen eller DAs-gruppen (der modtager enten pramipexol eller ropirinol). Hvis de bliver tildelt L-dopa-gruppen, vil du gradvist afbryde DA'er, mens hvis de vil blive randomiseret til at deltage i DA's-gruppen, vil du gradvist afbryde L-dopa. Derefter vil hver patient blive tilset en gang om ugen i de efterfølgende 8 uger for at optimere både stimuleringsindstillingerne og den medicinske behandling. Efter 3 måneder efter operationen vil de tilmeldte patienter have det sidste besøg i undersøgelsen og vil modtage de samme skalaer og spørgeskemaer, der evaluerer både dine motoriske og ikke-motoriske symptomer (dvs. apati, humør, søvn) relateret til Parkinsons sygdom. Denne evaluering vil igen vare omkring 1 time.

I løbet af undersøgelsen vil patienterne udføre ca. 9-11 besøg i overensstemmelse med den praksis, der i øjeblikket er vedtaget på Toronto Western Hospital. Alle udredninger vil blive gennemført i ambulatoriet. Vurderingerne i forhold til denne undersøgelse vil blive administreret til tilmeldte forsøgspersoner to gange (én gang under de prækirurgiske vurderinger og igen under det 3-måneders opfølgningsbesøg). Sikkerhed og tolerabilitet vil blive vurderet ved at registrere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​rapporterede uønskede hændelser under hvert besøg.

Statistisk analyse Indvirkningen af ​​STN DBS på ikke-motoriske symptomer på PD er ikke blevet grundigt undersøgt, og kun begrænsede data er tilgængelige. Baseret på disse data forventer vi, at for at detektere en ændring mellem grupper af den ikke-motoriske symptomskala (NMSS) på mindst 23,3 point, bør stikprøvestørrelsen være på mindst 20 patienter pr. hver undersøgelsesarm, forudsat en styrke på 0,80 og en alfaværdi på 0,05. En sådan forskel er ikke så stor, som den ser ud til, da den samlede NMSS-score varierer fra 0 til 360. Desuden blev denne vurdering beregnet på et pilotstudie med en lille stikprøvestørrelse. Ud over det inkluderer NMSS også en subscore for hvert af de 9 domæner. Disse vil også blive analyseret. Prækirurgiske forskelle mellem behandlingsgrupper vil blive evalueret med parametriske eller ikke-parametriske tests, alt efter hvad der er relevant. Gennemsnitlige ændringer i de kontinuerlige variable mellem baseline og 3-måneders opfølgning efter STN DBS vil blive sammenlignet inden for og mellem behandlingsgrupper ved at anvende gentagne mål variansanalyse med "behandlingsgruppe" og "tid" som uafhængige kategoriske faktorer. Interaktionerne mellem afhængige variable og enhver anden variabel af interesse (f.eks. alder, MDS-UPDRS-III, stimulationsparametre) vil blive indtastet i modellen. I betragtning af arten af ​​vores undersøgelse er standard ikke-korrigeret signifikans α-niveau af p

Direkte adgang til kilde-/datadokumenter Rimelig adgang til undersøgelsesdata vil blive givet til finansieringsgiveren (Michael J. Fox Foundation for Parkinsons forskning, MJFF) i et format, som den foreskriver (defineret som en eller alle af følgende: den endelige kliniske undersøgelsesrapport, endelige kliniske datasæt og liste, der er blevet afidentificeret i henhold til HIPAA og dets gennemførelsesbestemmelser). MJFF, dets tilskudsbedømmere og MJFF-konsulenter vil kun bruge sådanne oplysninger internt til at træffe fremtidige finansieringsbeslutninger. MJFF har ret til at revidere og gennemgå detaljerede data relateret til projektet.

Kvalitetskontrol og kvalitetssikringsprocedurer Alle oplysninger om kliniske forsøg vil blive registreret, håndteret og opbevaret på en måde, der muliggør nøjagtig rapportering, fortolkning og verifikation. Systemer med procedurer, der sikrer kvaliteten af ​​alle aspekter af forsøget, vil blive implementeret (dvs. tjekliste). Kvalitetskontrol vil blive anvendt på hvert trin i datahåndteringen for at sikre, at alle data er pålidelige og er blevet behandlet korrekt.