Vyhodnoťte mediátory citlivosti a rezistence na Nivolumab plus Ipilimumab u pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být schopen, ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• ≥ 18 let.
• Pokročilé stadium NSCLC

• Dříve léčena ne více než dvěma liniemi předchozí systémové terapie pokročilého stadia rakoviny plic.

  • Pacienti, kteří dříve dostávali neoadjuvantní, souběžnou nebo adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný NSCLC a poté se do 6 měsíců po dokončení chemoterapie znovu objevili, mohou být považováni za pacienty, kteří podstoupili jednu linii předchozí terapie
  • Udržovací terapie se nepočítá jako samostatná linie terapie

• Pacienti musí:

  • Být naplánováno podstoupení standardní péče resekce nádorové tkáně jako součást léčebného plánu před zahájením studijní terapie. Mezi resekcí a léčbou nivolumabem nemusí pacienti podstoupit intervenující systémovou protinádorovou léčbu.
  • Mít odběr adekvátní tkáně před léčbou pro korelační analýzu definovaný jako dostatečný materiál pro 1) zmrazenou tkáň pro DNA/RNA s dotykovým prep/reprezentativním sklíčkem potvrzujícím přítomnost nádorového materiálu, 2) FFPE materiál pro ICH s dotykovým prep/reprezentativním sklíčkem potvrzujícím nádorový materiál přítomné a 3) jednobuněčné suspenze s >20 miliony živých buněk po natrávení tkáně, ale před zmrazením. Přiměřenost shromážděného materiálu bude stanovena do 5 pracovních dnů od každého shromážděného případu.
  • Mají reziduální onemocnění po chirurgické resekci, které je měřitelné pomocí RECIST v1.1
  • Dříve ozářená místa nádoru lze považovat za měřitelná, pokud v tomto místě po dokončení ozařování dochází k radiografické progresi.
  • Mít bezpečně biopsiibilní nádorovou lézi
• Stav výkonu ECOG 0-1.

• Přiměřená hematologická, renální a/nebo jaterní funkce (do 28 dnů od C1D1 musí být splněna následující kritéria:

  • WBC ≥ 2 000/ul
  • ANC ≥ 1 500/ul
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/ul
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není prokázán Gilbertův syndrom, v takovém případě musí být přímý bilirubin ≤ 1,0 x ULN)
  • AST a ALT ≤ 3 x UNL (pokud se nepociťuje, že zvýšené transaminázy přímo souvisí s metastatickým onemocněním postihujícím játra, v takovém případě musí být AST a ALT ≤ 5 x ULN)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta: (140-věk) • Hmotnost (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy
• Počet předchozích linií systémové protinádorové terapie není nijak omezen. U těch, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu, musí od poslední systémové léčby uplynout alespoň 3 týdny.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 3 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.

• Účinná antikoncepce:

  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 23 týdnů (5 poločasů plus 30 dní, trvání ovulačního cyklu) po poslední dávce nivolumabu, nebo souhlasit úplně se zdržet heterosexuálního styku.
  • Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii), musí souhlasit s 1 z následujících: praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a po dobu 31 týdnů (5 poločasů plus 90 dní, trvání obratu spermií ) po poslední dávce studovaného léku nebo se zcela zdržet heterosexuálního styku.

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Přítomnost aktivačních mutací EGFR nebo přeuspořádání ALK, pokud nebyla dříve léčena standardní TKI terapií. Všichni pacienti s histologií adenokarcinomu musí být vyšetřeni na stav EGFR a ALK.
• Anamnéza alergie na složky studovaného léku nebo anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku.
• Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu, včetně (ale nejen) těch, které cílí na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, CD137, GITR, TIM3, LAG3 nebo OX40
• Jakákoli systémová protinádorová terapie během 3 týdnů před C1D1 studijní terapie
• Výjimku tvoří pacienti s přestavbou EGFR nebo ALK, kteří museli ukončit léčbu TKI alespoň 7 dní před C1D1
• Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni dubletovou chemoterapií na bázi platiny a kteří podle úsudku zkoušejícího mají rychle progredující onemocnění, takže v průběhu následujících 12 týdnů mohou vzniknout závažné komplikace z progrese onemocnění, budou vyloučeni.
• Radioterapie mimo CNS během 1 týdne před C1D1 studijní terapie
• Aktivní infekce vyžadující terapii

• Předchozí systémová imunosupresivní léčba (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) během 1 týdne před C1D1 studijní terapie. Inhalační, oční, intraartikulární, intranazální a topické kortikosteroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

  • Dávky náhrady nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pacienti se známou nebo suspektní anamnézou autoimunitního onemocnění. Subjekty s melitidou diabetu typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, vyřešeným dětským astmatem/atopií, pacienty s astmatem vyžadujícím intermitentní bronchodilatační léčbu, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování v nepřítomnosti externího spouštěče je povoleno se zapsat.
• Jiná aktivní malignita vyžadující souběžnou intervenci.
• Pacienti s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud definitivní léčba nebyla dokončena alespoň 1 rok před vstupem do studie a pacient je nyní bez známek onemocnění z této malignity a není vyžadována ani se neočekává, že bude během období studie vyžadována žádná další terapie.

• Známé neléčené mozkové nebo leptomeningeální metastázy.

  o Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byly metastázy adekvátně léčeny a neurologicky vráceny na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) po dobu alespoň dvou týdnů před C1D1. Kromě toho nesmí být vyžadovány ani imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.

• Pacienti s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.
• Jakýkoli pozitivní test na HIV
• Jakýkoli pozitivní test na HCV RNA nebo HBsAg.