A Nivolumab Plus Ipilimumabbal szembeni érzékenység és rezisztencia közvetítőinek értékelése fejlett NSCLC-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegnek képesnek, hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy írásos, tájékozott beleegyezését adja.
• ≥ 18 éves.
• Előrehaladott stádiumú NSCLC

• Korábban legfeljebb két sor korábbi szisztémás terápiával kezelték előrehaladott stádiumú tüdőrák esetén.

  • Azok a betegek, akik korábban neoadjuváns, egyidejű vagy adjuváns kemoterápiát kaptak lokalizált NSCLC miatt, majd a kemoterápia befejezését követő 6 hónapon belül kiújultak, úgy tekinthetők, hogy egy korábbi terápiát kaptak.
  • A fenntartó terápia nem számít külön terápiasornak

• A betegeknek:

  • A vizsgálati terápia megkezdése előtt a kezelési terv részeként elő kell írni a tumorszövet standard ellátású reszekcióját. Előfordulhat, hogy a betegek a reszekció és a nivolumab-kezelés között nem részesülnek közbeiktatott szisztémás rákellenes kezelésben.
  • Megfelelő kezelés előtti szövet gyűjtemény a korrelatív analízishez, amely elegendő anyag: 1) fagyasztott szövet DNS/RNS számára tapintásos előkészítéssel/reprezentatív tárgylemezzel, amely megerősíti a daganatos anyag jelenlétét, 2) FFPE anyag az ICH-hoz érintéssel előkészített/reprezentatív tárgylemezzel, amely megerősíti a daganatos anyagot. jelen vannak, és 3) egysejtű szuszpenziók >20 millió élő sejttel szövetemésztés után, de fagyasztás előtt. Az összegyűjtött anyag megfelelőségét minden egyes begyűjtést követő 5 munkanapon belül megállapítják.
  • A műtéti reszekciót követően a RECIST v1.1-gyel mérhető maradványbetegsége van
  • A korábban besugárzott daganatok mérhetőnek tekinthetők, ha a besugárzás befejezését követően az adott helyen radiográfiás progresszió tapasztalható.
  • Biztonságosan biopsziás tumorelváltozása van
• ECOG teljesítmény állapota 0-1.

• Megfelelő hematológiai, vese- és/vagy májfunkció (a következő kritériumoknak kell teljesülniük a C1D1-től számított 28 napon belül):

  • WBC ≥ 2000/ul
  • ANC ≥ 1500/ul
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/ul
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve, ha a Gilbert-szindróma bizonyítéka van, ebben az esetben a direkt bilirubinnak ≤ 1,0 x ULN-nek kell lennie)
  • AST és ALT ≤ 3 x UNL (kivéve, ha úgy gondolják, hogy az emelkedett transzaminázok közvetlenül összefüggenek a májat érintő metasztatikus betegséggel, amely esetben az AST és az ALT értékének ≤ 5 x ULN-nek kell lennie)
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy becsült kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc, a Cockcroft és Gault képlet alapján számítva: (140 éves korig) • Tömeg (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); nőstény esetén szorozzuk meg 0,85-tel
• A szisztémás rákellenes terápia korábbi vonalainak száma nincs korlátozva. Azok számára, akik korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesültek, legalább 3 hétnek kell eltelnie az utolsó szisztémás kezelés óta.
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) kell a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 3 napon belül.

• Hatékony fogamzásgátlás:

  • A fogamzóképes nőknek bele kell állapodniuk abba, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a beleegyező nyilatkozat aláírásától az utolsó nivolumab adag beadását követő 23 hétig (5 felezési idő plusz 30 nap, egy ovulációs ciklus időtartama), vagy hogy teljesen tartózkodjon a heteroszexuális érintkezéstől.
  • A férfi alanyoknak, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk az alábbiak egyikét: hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és 31 héten keresztül (5 felezési idő plusz 90 nap, a spermiumok forgalmának időtartama). ) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, vagy teljesen tartózkodjon a heteroszexuális érintkezéstől.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató betegek.
• Aktiváló EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződés jelenléte, kivéve, ha korábban standard TKI-terápiával kezelték. Minden adenocarcinoma szövettani vizsgálatban szenvedő betegnél meg kell vizsgálni az EGFR és az ALK állapotát.
• Allergia a vizsgált gyógyszer összetevőire, vagy bármely monoklonális antitest súlyos túlérzékenységi reakciója.
• Immunellenőrzőpont-gátlóval végzett korábbi kezelés, beleértve (de nem kizárólagosan) a PD-1-et, PD-L1-et, PD-L2-t, CTLA-4-et, CD137-et, GITR-t, TIM3-at, LAG3-at vagy OX40-et célzókat.
• Bármilyen szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati terápia C1D1-je előtti 3 héten belül
• Ez alól kivételt képeznek azok a betegek, akiknél az EGFR vagy ALK átrendeződése miatt a TKI-kezelést le kellett állítani legalább 7 nappal a C1D1 előtt.
• Kizárásra kerülnek azok a betegek, akiket korábban nem kezeltek platina alapú kettős kemoterápiával, és akik a vizsgáló megítélése szerint olyan gyorsan progresszív betegségben szenvednek, hogy a következő 12 héten belül súlyos szövődmények léphetnek fel a betegség progressziójából.
• Nem központi idegrendszeri sugárterápia a vizsgálati terápia C1D1-je előtti 1 héten belül
• Terápiát igénylő aktív fertőzés

• Korábbi szisztémás immunszuppresszív terápia (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens) a vizsgálati terápia C1D1 előtti 1 héten belül. Inhalációs, okuláris, intraartikuláris, intranazális és helyi kortikoszteroidok aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek.

  • Aktív autoimmun betegség hiányában mellékvese-pótló dózisok megengedettek.
• Azok a betegek, akiknek ismert vagy gyanított anamnézisében autoimmun betegség szerepel. I-es típusú diabetes mellitisben, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban szenvedő betegek, megoldott gyermekkori asztma/atópia, időszakos hörgőtágító terápiát igénylő asztmás betegek, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), vagy olyan állapotok, amelyek nem várhatóan kiújulnak külső trigger hiányában beiratkozhatnak.
• Egyéb aktív rosszindulatú daganatok, amelyek egyidejű beavatkozást igényelnek.
• Korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek (kivéve a nem melanómás bőrrákot és a következő in situ daganatokat: húgyhólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák) kizárásra kerülnek, kivéve, ha a végleges terápiát legalább 1 évvel a vizsgálatba való belépés előtt befejezték. és a betegnek most nincs bizonyítéka a rosszindulatú daganat okozta betegségre, és a vizsgálati időszak alatt nincs szükség vagy várhatóan további terápia szükséges.

• Ismert, kezeletlen agyi vagy leptomeningeális metasztázis.

  o Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek alkalmasak, ha a metasztázisokat megfelelően kezelték, és neurológiailag visszaálltak a kiindulási értékre (kivéve a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális jeleket vagy tüneteket) legalább két héttel a C1D1 előtt. Ezen túlmenően, a vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 2 hétig nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (> 10 mg/nap prednizon ekvivalens).

• Olyan intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek, akik tüneti jellegűek, vagy megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.
• Bármilyen pozitív HIV-teszt
• Bármilyen pozitív HCV RNS vagy HBsAg teszt.