Évaluer les médiateurs de la sensibilité et de la résistance au nivolumab plus ipilimumab chez les patients atteints de NSCLC avancé

Critère d'intégration:

• Le patient doit être capable, désireux et capable de fournir un consentement écrit et éclairé.
• ≥ 18 ans.
• NSCLC de stade avancé

• Précédemment traité avec pas plus de deux lignes de traitement systémique antérieur pour un cancer du poumon à un stade avancé.

  • Les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, concomitante ou adjuvante pour un NSCLC localisé et qui ont ensuite récidivé dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie peuvent être considérés comme ayant reçu une ligne de traitement antérieur
  • Le traitement d'entretien ne compte pas comme une ligne de traitement distincte

• Les patients doivent :

  • Être programmé pour subir une résection standard du tissu tumoral dans le cadre du plan de traitement avant le début du traitement à l'étude. Les patients peuvent ne pas recevoir de traitement anticancéreux systémique intermédiaire entre le moment de la résection et le traitement par nivolumab.
  • Avoir une collection de tissus de prétraitement adéquats pour une analyse corrélative définie comme un matériel suffisant pour 1) des tissus congelés pour l'ADN/ARN avec une préparation tactile/une lame représentative confirmant le matériel tumoral présent, 2) du matériel FFPE pour l'ICH avec une préparation tactile/une lame représentative confirmant le matériel tumoral présent, et 3) suspensions unicellulaires avec > 20 millions de cellules vivantes après digestion des tissus mais avant congélation. L'adéquation du matériel collecté sera déterminée dans les 5 jours ouvrables suivant chaque cas collecté.
  • Avoir une maladie résiduelle après une résection chirurgicale qui est mesurable par RECIST v1.1
  • Les sites tumoraux précédemment irradiés peuvent être considérés comme mesurables s'il y a une progression radiographique sur ce site après le moment de la fin de l'irradiation.
  • Avoir une lésion tumorale biopsiable en toute sécurité
• Statut de performance ECOG de 0-1.

• Fonction hématologique, rénale et/ou hépatique adéquate (les critères suivants doivent être remplis dans les 28 jours suivant C1D1 :

  • GB ≥ 2 000/ul
  • NAN ≥ 1 500/ul
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/ul
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si signe de syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être ≤ 1,0 x LSN)
  • AST et ALT ≤ 3 x UNL (sauf si des transaminases élevées sont considérées comme directement liées à une maladie métastatique impliquant le foie, auquel cas AST et ALT doivent être ≤ 5x ULN)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 40 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault : (140-Age) • Masse (kg)/(72 • créatinine mg/dL); multiplier par 0,85 si femme
• Il n'y a aucune restriction sur le nombre de lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique. Pour ceux qui ont déjà reçu un traitement anticancéreux systémique, il doit y avoir au moins 3 semaines depuis le dernier traitement systémique.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 3 jours précédant le début du médicament à l'étude.

• Contraception efficace :

  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 23 semaines (5 demi-vies plus 30 jours, la durée d'un cycle ovulatoire) après la dernière dose de nivolumab, ou accepter s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
  • Les sujets masculins, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, le statut post-vasectomie) doivent accepter l'un des éléments suivants : pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 31 semaines (5 demi-vies plus 90 jours, la durée du renouvellement des spermatozoïdes ) après la dernière dose du médicament à l'étude, ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

Critère d'exclusion:

• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Présence de mutations activatrices de l'EGFR ou d'un réarrangement de l'ALK, à moins qu'il n'ait été préalablement traité avec un traitement TKI standard. Tous les patients présentant une histologie d'adénocarcinome doivent être testés pour le statut EGFR et ALK.
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout anticorps monoclonal.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, y compris (mais sans s'y limiter) ceux ciblant PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, CD137, GITR, TIM3, LAG3 ou OX40
• Tout traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines précédant le C1D1 du traitement à l'étude
• Une exception est faite pour les patients présentant des réarrangements EGFR ou ALK qui doivent avoir arrêté le traitement par TKI au moins 7 jours avant C1D1
• Les patients qui n'ont pas été traités auparavant par une double chimiothérapie à base de platine et qui, de l'avis de l'investigateur, ont une maladie à évolution rapide telle que des complications graves peuvent survenir de la progression de la maladie au cours des 12 prochaines semaines seront exclus.
• Radiothérapie non-SNC dans la semaine précédant le C1D1 du traitement à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement

• Traitement immunosuppresseur systémique antérieur (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) dans la semaine précédant le C1D1 du traitement à l'étude. Les corticostéroïdes inhalés, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

  • Les doses de remplacement surrénalien sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active.
• Patients ayant des antécédents connus ou suspectés de maladie auto-immune. Sujets atteints de diabète sucré de type I, hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, asthme/atopie infantile résolu, patients souffrant d'asthme nécessitant un traitement bronchodilatateur intermittent, troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante.
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, col de l'utérus/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins que le traitement définitif n'ait été terminé au moins 1 an avant l'entrée à l'étude et le patient est maintenant sans signe de maladie de cette malignité et aucun traitement supplémentaire n'est requis ou ne devrait être requis pendant la période d'étude.

• Métastase cérébrale ou leptoméningée connue non traitée.

  o Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées de manière adéquate et neurologiques ramenées à la ligne de base (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins deux semaines avant C1D1. En outre, il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.

• Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
• Tout test positif pour le VIH
• Tout test positif pour l'ARN du VHC ou l'HBsAg.