Ocena mediatorów wrażliwości i oporności na niwolumab plus ipilimumab u pacjentów z zaawansowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi być zdolny, chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej, świadomej zgody.
• ≥ 18 lat.
• NSCLC w zaawansowanym stadium

• Wcześniej leczony nie więcej niż dwiema liniami wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej zaawansowanego raka płuca.

  • Pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię neoadiuwantową, równoczesną lub adjuwantową z powodu zlokalizowanego NSCLC, a następnie doszło do nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii, można uznać za pacjentów, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia
  • Terapia podtrzymująca nie liczy się jako odrębna linia terapii

• Pacjenci muszą:

  • Zaplanować poddanie się standardowej resekcji tkanki nowotworowej w ramach planu leczenia przed rozpoczęciem badanej terapii. Pacjenci mogą nie otrzymać ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej między czasem resekcji a leczeniem niwolumabem.
  • Zebrać odpowiednią tkankę przed leczeniem do analizy korelacyjnej, zdefiniowaną jako wystarczającą ilość materiału do 1) zamrożonej tkanki na DNA/RNA z preparatem dotykowym/reprezentatywnym preparatem potwierdzającym obecność materiału guza, 2) materiałem FFPE do ICH z preparatem dotykowym/reprezentatywnym szkiełkiem potwierdzającym materiał guza obecne, oraz 3) zawiesiny pojedynczych komórek zawierające >20 milionów żywych komórek po trawieniu tkanek, ale przed zamrożeniem. Adekwatność zebranego materiału zostanie ustalona w ciągu 5 dni roboczych od każdej zebranej sprawy.
  • Mają chorobę resztkową po resekcji chirurgicznej, którą można zmierzyć za pomocą RECIST v1.1
  • Uprzednio napromieniane miejsca guza można uznać za mierzalne, jeśli po zakończeniu napromieniania występuje progresja radiologiczna w tym miejscu.
  • Mieć bezpiecznie wykonaną biopsję zmiany nowotworowej
• Stan wydajności ECOG 0-1.

• Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i/lub wątroby (w ciągu 28 dni od C1D1 muszą być spełnione następujące kryteria:

  • WBC ≥ 2000/ul
  • ANC ≥ 1500/ul
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ul
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (chyba że występują objawy zespołu Gilberta, w takim przypadku bilirubina bezpośrednia musi wynosić ≤ 1,0 x GGN)
  • AspAT i ALT ≤ 3 x UNL (chyba że uważa się, że podwyższona aktywność aminotransferaz jest bezpośrednio związana z chorobą przerzutową do wątroby, w którym to przypadku AspAT i ALT muszą być ≤ 5 x GGN)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta: (140-Wiek) • Masa (kg)/(72 • kreatynina mg/dl); pomnóż przez 0,85, jeśli jest kobietą
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii systemowej terapii przeciwnowotworowej. W przypadku osób, które otrzymały wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

• Skuteczna antykoncepcja:

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 23 tygodnie (5 okresów półtrwania plus 30 dni, czas trwania cyklu owulacyjnego) po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu lub zgodzić się całkowicie powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych.
  • Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych: stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały badany okres leczenia i przez 31 tygodni (5 okresów półtrwania plus 90 dni, czas rotacji plemników ) po ostatniej dawce badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Obecność aktywujących mutacji EGFR lub rearanżacji ALK, chyba że wcześniej leczono standardową terapią TKI. Wszyscy pacjenci z histologią gruczolakoraka muszą zostać zbadani pod kątem statusu EGFR i ALK.
• Historia alergii na badane składniki leku lub historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, w tym (ale nie wyłącznie) ukierunkowanym na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, CD137, GITR, TIM3, LAG3 lub OX40
• Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed C1D1 badanej terapii
• Wyjątek stanowią pacjenci z rearanżacjami EGFR lub ALK, którzy musieli przerwać terapię TKI co najmniej 7 dni przed C1D1
• Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni podwójną chemioterapią opartą na platynie iu których, w ocenie badacza, występuje szybko postępująca choroba, tak że mogą wystąpić poważne powikłania w wyniku progresji choroby w ciągu następnych 12 tygodni, zostaną wykluczeni.
• Radioterapia inna niż OUN w ciągu 1 tygodnia przed C1D1 badanej terapii
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia

• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 1 tygodnia przed C1D1 badanej terapii. Kortykosteroidy wziewne, do oczu, dostawowo, donosowo i miejscowo są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

  • Dawki zastępcze nadnerczy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie. Osoby z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, astmą/atopią u dzieci, u których wystąpiła astma lub atopia, pacjenci z astmą wymagającą okresowego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie przewiduje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza mogą się zarejestrować.
• Inny aktywny nowotwór wymagający jednoczesnej interwencji.
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi) są wykluczeni, chyba że ostateczna terapia została zakończona co najmniej 1 rok przed włączeniem do badania a pacjent nie ma teraz dowodów na chorobę spowodowaną tym nowotworem złośliwym i nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że w okresie badania będzie wymagana dodatkowa terapia.

• Znany nieleczony przerzut do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.

  o Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były odpowiednio leczone i neurologicznie powróciły do ​​stanu początkowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej dwa tygodnie przed C1D1. Ponadto nie może być wymagane przyjmowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik > 10 mg/dzień prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.

• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
• Każdy pozytywny test na obecność wirusa HIV
• Każdy pozytywny test na HCV RNA lub HBsAg.