Bezpečnost Boost (CXB nebo EBRT) v kombinaci s neoadjuvantní chemoradioterapií u časného rektálního adenokarcinomu (OPERA)
Evropská studie fáze III srovnávající eskalaci radiační dávky pomocí 2 různých přístupů: radiační terapie zevním paprskem versus endokavitární radiační terapie s kontaktní rentgenovou brachyterapií 50 kVoltů (kV) pro pacienty s rektálním adenokarcinomem
Vyšetřovatelé navrhují provést randomizovanou studii na nádorech cT2, cT3a-b menších než 5 cm za použití dvou různých technik zesílení radioterapie po neoadjuvantní chemoradioterapii (nCRT) (CAP45): EBRT (9 Gy/5 frakcí) nebo CXB (90 Gy/ 3 zlomky). Konečným bodem bude zachování orgánů po 3 letech bez nezachránitelné lokální pánevní recidivy. Důkaz tohoto konceptu bude nejpřínosnější pro všechny pacienty, ale zejména pro seniory, kteří obvykle nejsou způsobilí nebo nechtějí podstoupit závažnou operaci.
Hypotézou této studie je zjistit, zda přidání endokavitární posilovací dávky CXB po standardní léčbě nCRT zvyšuje šanci na zachování rekta a řitního otvoru o 20 % – u časného rektálního adenokarcinomu bez lokálně progresivního onemocnění (zachování orgánu v kontrolní větvi 20 %, v experimentální větvi 40 %).
Hlavní cíl Prokázat, že neoadjuvantní chemoradioterapie v kombinaci s boostem podávaným s CXB (rameno B) je lepší než stejná neoadjuvantní terapie plus boost s EBRT samotnou (rameno A) z hlediska zachování rekta (orgánu) bez nezachránitelného lokálního onemocnění při 3 roky po zahájení léčby nebo trvalá odchylná stomie.
Design studie Otevřená, fáze III, prospektivní, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná 1:1, dvouramenná studie navržená k vyhodnocení účinnosti posilovací dávky CXB oproti posilovací dávce EBRT.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Odůvodnění – současný stav znalostí Současná doporučení pro cT2-T3 (klinické stadium T2 a T3) karcinomu nízkého a středního rekta doporučují radikální operaci totální mezorektální excize (TME), která může zahrnovat trvalou stomii nebo nízkou přední resekci s někdy špatnou funkcí střeva.
Randomizované studie ukázaly, že neoadjuvantní (chemo)radioterapie (nCRT) snižuje riziko lokální recidivy o více než polovinu. Ve 3 letech se blíží nebo pod 5 % s přijatelnou toxicitou v mnoha centrech. Na druhou stranu neposkytuje žádné jednoznačné zlepšení celkového přežití a nezvyšuje šance na konzervativní operaci.
Rektální adenokarcinom je spíše radiorezistentní a dávka potřebná k dosažení 50% sterilizace se blíží 90 šedým (Gy), což je vysoká dávka způsobující toxicitu při podávání s externí radiační terapií (EBRT). Mezi radioterapeutickými technikami schopnými bezpečně dosáhnout tak vysoké dávky je atraktivní metodou Kontaktní rentgenová brachyterapie 50 Kv (CXB).
Randomizovaná studie Lyon R96-2 s použitím CXB prokázala zvýšenou míru klinické kompletní odpovědi (cCR) z 2 % na 29 % a zlepšení šance vyhnout se trvalé stomii o 30 % (72 % vs. 42 %). Navíc někteří pacienti, kteří dosáhli cCR, byli schopni zachovat nejen svěrač, ale celý rektum (zachování orgánu) buď po lokální excizi, nebo pouze za použití strategie „sledovat a čekat“.
Tento konzervativní přístup se těší rostoucímu zájmu po celém světě mezi specialisty na kolorektální karcinom. Rozsáhlá a průkopnická práce prof. Habra Gamy v Brazílii je v současnosti považována za referenční pro použití chemoradioterapie a EBRT boost (celková dávka 54 Gy/30 f/6 týdnů) s následným sledováním a čekáním v případě cCR, aby se zachoval orgán , tj. abyste se vyhnuli operaci.
Výzkumná hypotéza Výzkumníci navrhují provést randomizovanou studii na nádorech cT2, cT3a-b menších než 5 cm za použití dvou různých technik zesílení radioterapie po neoadjuvantní chemoradioterapii (nCRT) (CAP45): EBRT (9 Gy/5 frakcí) nebo CXB (90 Gy/3 zlomky). Konečným bodem bude zachování orgánů po 3 letech bez nezachránitelné lokální pánevní recidivy. Důkaz tohoto konceptu bude nejpřínosnější pro všechny pacienty, ale zejména pro seniory, kteří obvykle nejsou způsobilí nebo nechtějí podstoupit závažnou operaci.
Hypotézou této studie je zjistit, zda přidání endokavitární posilovací dávky CXB po standardní léčbě nCRT zvyšuje šanci na zachování rekta a řitního otvoru o 20 % – u časného rektálního adenokarcinomu bez lokálně progresivního onemocnění (zachování orgánu v kontrolní větvi 20 %, v experimentální větvi 40 %).
Hlavní cíl Prokázat, že neoadjuvantní chemoradioterapie v kombinaci s boostem podávaným s CXB (rameno B) je lepší než stejná neoadjuvantní terapie plus boost s EBRT samotnou (rameno A) z hlediska zachování rekta (orgánu) bez nezachránitelného lokálního onemocnění při 3 roky po zahájení léčby nebo trvalá odchylná stomie.
Design studie Otevřená, fáze III, prospektivní, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná 1:1, dvouramenná studie navržená k vyhodnocení účinnosti posilovací dávky CXB oproti posilovací dávce EBRT.
Randomizace:
Rameno A: 3D konformní EBRT 45 Gy (1,8 Gy/frakce/5 týdnů) se současnou chemoterapií kapecitabinem (825 mg/m2 dvakrát denně, ve dnech ozařování).
Cone down EBRT zaměřená na Gross Tumor Volume (GTV) dodá boost dávku 9 Gy v 5 frakcích. V týdnu 14 po zahájení léčby bude hodnocení odpovědi nádoru vodítkem pro konečnou strategii: chirurgický zákrok (radikální TME nebo lokální excize) nebo watch-and-wait (W-W).
Rameno B rozděleno do 2 podskupin v závislosti na průměru nádoru:
B1: Pokud je nádor < 3 cm, bude do nádoru zpočátku aplikována posilovací dávka CXB (90 Gy/3 frakce/4 týdny). Po 2 týdnech klidu dostanou pacienti 3D konformní EBRT 45 Gy (1,8 Gy/frakce/5 týdnů) se současnou chemoterapií kapecitabinem (825 mg/m2 dvakrát denně, ve dnech ozařování). Klinické hodnocení bude provedeno 3 týdny po ukončení ozařování (14. týden) a bude vodítkem pro konečnou strategii (operace nebo W-W) jako v rameni A.
B2: Pokud je nádor ≥ 3 cm, pacienti dostanou EBRT nejprve 45 Gy (1,8 Gy/frakce/5 týdnů) se současnou chemoterapií kapecitabinem (825 mg/m2 dvakrát denně, ve dnech ozařování).
CXB boost dávka (90 Gy/3 frakce/4 týdny) bude aplikována do reziduálního nádoru po 2 týdnech odpočinku. V týdnu 14 po zahájení léčby bude hodnocení odpovědi nádoru vodítkem pro konečnou strategii (chirurgický výkon nebo W-W) jako v rameni A. Adjuvantní chemoterapie bude ponechána na volbě instituce.
Počet subjektů: Při použití alfa = 5 % a bêta = 7,5 % s 10 % pacientů nehodnotitelných po randomizaci, musí být zařazeno 236 pacientů (118 pacientů/rameno), aby se po 3 letech (od 20 % až 40 %). Tato studie ukáže poměr rizika 0,56. Pravidlo zastavení: míra nezachránitelné lokální recidivy > 10 % kontrolována nezávislým výborem pro monitorování dat každých 80 pacientů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Lyon, Francie, 69008
- Centre Leon Berard
-
Marseille, Francie, 13009
- Institut Paoli Calmettes
-
Mâcon, Francie, 71000
- Centre d'oncologie et de radiothérapie Mâcon
-
Nice, Francie, 06189
- Centre Antoine Lacassagne
-
Pierre-Bénite, Francie, 69495
- Hospices Civils de Lyon - Centre Hospitalier Lyon-Sud
-
Saint-Priest-en-Jarez, Francie, 42270
- Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth
-
Sainte-Foy-lès-Lyon, Francie, 69110
- Clinique Charcot
-
Toulon, Francie, 83100
- Hôpital de la Croix Rouge Française - Centre de Radiothérapie St Louis
-
Villeurbanne, Francie, 69100
- Centre de radiothérapie Bayard
-
-
Auvergne-Rhône-Alpes
-
Lyon, Auvergne-Rhône-Alpes, Francie, 69009
- Clinique de la Sauvegarde
-
-
Bourgogne-Franche-Comté
-
Besançon, Bourgogne-Franche-Comté, Francie, 25030
- CHRU Besançon
-
-
Champagne-Ardenne
-
Reims, Champagne-Ardenne, Francie, 51726
- Centre Jean Godinot
-
-
-
-
-
Guildford, Spojené království, GU2 7XX
- Royal Surrey County Hospital
-
Hull, Spojené království, HU10 7AZ
- Spire Hull and East Riding Hospital
-
Liverpool, Spojené království, L9 7BA
- Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust
-
Manchester, Spojené království, M204BX
- Christie Hospital
-
Nottingham, Spojené království, NG5 8RX
- University Hospital
-
-
-
-
-
Geneva, Švýcarsko, CG-1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Adenokarcinom rekta klasifikovaný klinicky T2, T3a, T3b (penetrace do mezorektálního tuku mezi 1 až 5 mm) podle TNM klasifikace (Tumour Node Metastase), < 5 cm největší průměr, < polovina obvodu rekta (podle MRI stagingu), N0- N1 (jakýkoli uzel o průměru < 8 mm na MRI), M0
- Operativní pacient
- Nádor přístupný endokavitárnímu kontaktu RTG brachyterapie se vzdáleností od dolní hranice nádoru k análnímu okraji ≤ 10 cm
- 18 let nebo více
- Léčba nebrání žádné komorbiditě
- Adekvátní antikoncepce
- Pacient si přečetl informační poznámku a podepsal informovaný souhlas
- Zdravotní pojištění k dispozici
- Následné sledování možné
Kritéria vyloučení:
- Neoperovatelný pacient
- T1, T3cd, T4, T≥ 5 cm, T≥ ½ obvod
- Pacient N2 při diagnóze nebo N1 s jakýmkoliv uzlem o průměru > 8 mm
- Pacient s metastázami při diagnóze
- Předchozí ozařování pánve
- Nádor s extramurální vaskulární invazí
- Simultánní progresivní rakovina
- Nádor napadající vnější anální svěrač a do 1 mm a sval levátor
- Pacient nemůže přijímat CXB nebo CRT
- Nádor se špatnou diferenciací (G3)
- Osoby zvláště zranitelné, jak jsou definovány v článcích L.1121-5 až -8 francouzského zákoníku o zdravotní péči, včetně: osoby zbavené svobody na základě správního nebo soudního rozhodnutí, dospělé osoby, která je předmětem opatření právní ochrany, nebo mimo stát k vyjádření svého souhlasu , těhotné nebo kojící ženy
- Jakékoli významné souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bránilo protokolární léčbě
- Pacient s anamnézou špatné compliance nebo současnými nebo minulými psychiatrickými stavy nebo závažnými akutními nebo chronickými zdravotními stavy, které by narušovaly schopnost dodržovat protokol studie
- Současné zařazení do jiné klinické studie s použitím zkoumané protinádorové léčby během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: EBRT 45 Gy/kapecitabin + boost EBRT
3D konformní EBRT 45 Gy (1,8 Gy/frakce/5 týdnů) se současnou chemoterapií s použitím kapecitabinu (825 mg/m2 dvakrát denně, ve dnech ozařování). Cone down EBRT zacílený na GTV dodá boost dávku 9 Gy v 5 frakcích. V týdnu 14 po zahájení léčby bude hodnocení odpovědi nádoru vodítkem pro konečnou strategii: chirurgický zákrok (radikální TME nebo lokální excize) nebo watch-and-wait (W-W). |
Externí radiační terapie
|
|
Experimentální: EBRT 45 Gy/kapecitabin + boost CXB
Rameno B rozděleno do 2 podskupin v závislosti na průměru nádoru: B1: Pokud je nádor < 3 cm, bude do nádoru zpočátku aplikována posilovací dávka CXB (90 Gy/3 frakce/4 týdny). Po 2 týdnech klidu dostanou pacienti 3D konformní EBRT 45 Gy (1,8 Gy/frakce/5 týdnů) se současnou chemoterapií kapecitabinem (825 mg/m2 dvakrát denně, ve dnech ozařování). Klinické hodnocení bude provedeno 3 týdny po ukončení ozařování (14. týden) a bude vodítkem pro konečnou strategii (operace nebo W-W) jako v rameni A. B2: Pokud je nádor ≥ 3 cm, pacienti dostanou EBRT nejprve 45 Gy (1,8 Gy/frakce/5 týdnů) se současnou chemoterapií kapecitabinem (825 mg/m2 dvakrát denně, ve dnech ozařování). CXB boost dávka (90 Gy/3 frakce/4 týdny) bude aplikována do reziduálního nádoru po 2 týdnech odpočinku. V týdnu 14 po zahájení léčby bude hodnocení odpovědi nádoru vodítkem pro konečnou strategii (chirurgický výkon nebo W-W) jako v rameni A. Adjuvantní chemoterapie bude ponechána na volbě instituce. |
Externí radiační terapie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra zachování rekta buď s lokální excizí, nebo strategie sledování a vyčkávání po neoadjuvantní léčbě bez nezachranitelného lokálně progresivního onemocnění 3 roky po léčbě nebo permanentní stomie.
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Primární analýza proběhne, když dojde k přibližně 138 událostem. Hodnocení míry zachování rekta bez progresivního lokálního onemocnění po 3 letech bude provedeno pomocí Log rank testu stratifikovaného podle centra. |
3 roky po léčbě
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kompletní klinická odpověď (hodnoceno digitálním rektálním vyšetřením, endoskopií s fotografiemi a MRI)
Časové okno: 14. týden
|
14. týden
|
|
|
Celkové přežití
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Doba mezi datem randomizace a datem úmrtí z jakékoli příčiny.
Pacienti, u kterých nebylo hlášeno, že zemřeli v době studie, budou cenzurováni k datu, kdy bylo naposledy známo, že jsou naživu
|
3 roky po léčbě
|
|
Přežití bez onemocnění
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Doba mezi datem randomizace a časem recidivy, buď lokální nebo vzdálené metastázy nebo úmrtí z jakékoli příčiny).
Pacienti bez události budou cenzurováni k poslednímu datu, kdy bylo známo, že pacient je bez onemocnění.
Recidiva karcinomu rekta bude založena na hodnocení nádoru provedeném zkoušejícím
|
3 roky po léčbě
|
|
Skóre regrese tumoru na operačním vzorku
Časové okno: týden 24
|
týden 24
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra zachování svěrače
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
3 roky po léčbě
|
|
|
Toxicita léčby
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Časná a pozdní toxicita podle National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v4.0.
|
3 roky po léčbě
|
|
Funkce střev
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Funkce střev pomocí upraveného skóre nízké přední resekce (LARS)
|
3 roky po léčbě
|
|
Kvalita života
Časové okno: 3 roky po léčbě
|
Dotazník kvality života (QLQ): QLQ-C30 a kolorektální (CR) QLQ-CR29 dotazníky
|
3 roky po léčbě
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jérôme DOYEN, M.D, PhD, Centre Antoine Lacassagne
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Sun Myint A, Rao C, Barbet N, Thamphya B, Pace-Loscos T, Schiappa R, Magne N, Martel-Lafay I, Mineur L, Deberne M, Zilli T, Dhadda A, Gerard JP. The safety and efficacy of total mesorectal excision (TME) surgery following dose-escalation: Surgical outcomes from the organ preservation in early rectal adenocarcinoma (OPERA) trial, a European multicentre phase 3 randomised trial (NCT02505750). Colorectal Dis. 2023 Nov;25(11):2160-2169. doi: 10.1111/codi.16773. Epub 2023 Oct 13.
- Gerard JP, Barbet N, Schiappa R, Magne N, Martel I, Mineur L, Deberne M, Zilli T, Dhadda A, Myint AS; ICONE group. Neoadjuvant chemoradiotherapy with radiation dose escalation with contact x-ray brachytherapy boost or external beam radiotherapy boost for organ preservation in early cT2-cT3 rectal adenocarcinoma (OPERA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Apr;8(4):356-367. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00392-2. Epub 2023 Feb 16.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Střevní nemoci
- Gastrointestinální novotvary
- Novotvary trávicího systému
- Nemoci trávicího systému
- Gastrointestinální onemocnění
- Kolorektální novotvary
- Střevní novotvary
- Rektální onemocnění
- Rektální novotvary
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Nukleové kyseliny, nukleotidy a nukleosidy
- Deoxycytidin
- Cytidin
- Pyrimidinové nukleosidy
- Pyrimidiny
- Nukleosidy
- Uracil
- Pyrimidinony
- Deoxyribonukleosidy
- Fluorouracil
- Kapecitabin
Další identifikační čísla studie
- 2014/14
- 2014-A01851-46 (Jiný identifikátor: Agence National de Sécurité du Médicament et des produits de santé)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .