Sikkerhed ved et boost (CXB eller EBRT) i kombination med neoadjuverende kemoradioterapi til tidlig rektal adenokarcinom (OPERA)

Begrundelse - nuværende videnstilstand Gældende retningslinjer for cT2-T3 (klinisk stadium T2 og T3) lav- og mellemrektalcancer anbefaler radikal total mesorektal excision (TME), der kan involvere permanent stomi eller en lav anterior resektion med nogle gange dårlig tarmfunktion.

Randomiserede forsøg har vist, at neoadjuverende (kemo)strålebehandling (nCRT) reducerer risikoen for lokalt tilbagefald med mere end halvdelen. Efter 3 år er den tæt på eller under 5 % med acceptabel toksicitet på mange centre. På den anden side giver det ingen sikker forbedring af den samlede overlevelse og øger ikke chancerne for konservativ kirurgi.

Rektalt adenokarcinom er ret stråleresistent, og den dosis, der kræves for at opnå 50 % sterilisering, er tæt på 90 grays (Gy), hvilket er en høj dosis, der forårsager toksicitet, når det gives med ekstern strålebehandling (EBRT). Blandt de stråleterapiteknikker, der er i stand til at opnå en så høj dosis på en sikker måde, er kontaktrøntgen brachyterapi 50 Kv (CXB) en tiltalende metode.

Lyon R96-2 randomiserede forsøg med CXB viste en øget frekvens for klinisk komplet respons (cCR) fra 2 % til 29 % og en forbedring på 30 % af chancen for at undgå en permanent stomi (72 % vs. 42 %). Derudover var nogle patienter, der opnåede cCR, ​​i stand til at bevare ikke kun lukkemusklen, men hele endetarmen (organkonservering) enten efter lokal excision eller kun ved at bruge en "se og vent"-strategi.

En sådan konservativ tilgang får en voksende interesse over hele verden blandt specialister i kolorektal cancer. Prof. Habr Gamas omfattende og banebrydende arbejde i Brasilien betragtes i øjeblikket som en reference for brugen af ​​kemoradioterapi og et EBRT-boost (samlet dosis 54 Gy/30 f/6 uger) efterfulgt af vagt og vent i tilfælde af cCR for at bevare organet , dvs. for at undgå operation.

Forskningshypotese Forskerne foreslår at udføre en randomiseret undersøgelse af cT2, cT3a-b tumorer mindre end 5 cm ved hjælp af to forskellige teknikker til stråleterapi boost efter neoadjuverende kemoradioterapi (nCRT) (CAP45): EBRT (9 Gy/5 fraktioner) eller CXB (90) Gy/3 fraktioner). Endepunktet vil være organkonservering efter 3 år uden lokalt bækkentilbagefald, der ikke kan reddes. Beviset for dette koncept vil være til størst gavn for alle patienter, men især for ældre, som normalt ikke er egnede til eller gerne vil gennemgå en større operation.

Hypotesen for denne undersøgelse er at bestemme, om tilføjelsen af ​​et endokavitært boost med CXB efter standardbehandling med nCRT, øger chancen for endetarms- og anusbevarelse med 20 % - forenes i tidlig rektal adenokarcinom uden lokalt progressiv sygdom (organkonservering i kontrolarm 20 %, i forsøgsarmen 40 %).

Hovedformål At demonstrere, at neoadjuverende kemoradioterapi i kombination med et boost givet med CXB (arm B) er overlegent i forhold til den samme neoadjuverende terapi plus et boost med EBRT alene (arm A) med hensyn til rektum (organ) bevarelse uden lokal sygdom, der ikke kan reddes. 3 år efter behandlingsstart eller permanent afvigende stomi.

Studiedesign Open-label, fase III, prospektiv, multicenter, international, randomiseret 1:1, 2-armsundersøgelse designet til at evaluere effektiviteten af ​​et CXB-boost versus et EBRT-boost.

Randomisering:

Arm A: 3D konform EBRT 45 Gy (1,8 Gy/fraktion/5 uger) med samtidig kemoterapi med capecitabin (825 mg/m2 bid, på stråledage).

En kegle nede EBRT rettet mod Gross Tumor Volume (GTV) vil levere en boostdosis på 9 Gy i 5 fraktioner. I uge 14 efter behandlingsstart vil tumorresponsevalueringen vejlede den endelige strategi: kirurgi (radikal TME eller lokal excision) eller se-og-vent (W-W).

Arm B opdelt i 2 undergrupper afhængigt af tumordiameteren:

B1: Hvis tumoren er < 3 cm, vil en CXB boostdosis (90Gy/3 fraktioner/4 uger) initialt blive leveret til tumoren. Efter 2 ugers hvile vil patienter modtage 3D konform EBRT 45 Gy (1,8 Gy/fraktion/5 uger) med samtidig kemoterapi med capecitabin (825 mg/m2 bid, på stråledage). Klinisk evaluering vil blive udført 3 uger efter afslutningen af ​​bestrålingen (uge 14) og vil vejlede den endelige strategi (kirurgi eller W-W) som i arm A.

B2: Hvis tumoren er ≥ 3 cm, vil patienterne modtage EBRT først 45 Gy (1,8 Gy/fraktion/5 uger) med samtidig kemoterapi med capecitabin (825 mg/m2 bid, på stråledage).

En CXB boostdosis (90 Gy/3 fraktioner/4 uger) vil blive leveret til den resterende tumor efter en pause på 2 uger. I uge 14 efter behandlingsstart vil tumorresponsevalueringen vejlede den endelige strategi (kirurgi eller W-W) som i arm A. Adjuverende kemoterapi vil blive overladt til institutionens valg.

Antal forsøgspersoner: Ved at tage alpha=5% og bêta=7,5% med 10% patienter, der ikke kan evalueres efter randomisering, skal 236 patienter (118 patienter/arm) tilmeldes for at vise en 50% stigning i hovedendepunktet efter 3 år (fra 20) % til 40%). Denne undersøgelse vil vise en hazard ratio på 0,56. Stopregel: lokal gentagelsesrate, der ikke kan reddes, > 10 % kontrolleres af den uafhængige dataovervågningskomité for hver 80 patienter.