Safety of a Boost (CXB eller EBRT) i kombinasjon med neoadjuvant kjemoradioterapi for tidlig rektal adenokarsinom (OPERA)

Begrunnelse - nåværende kunnskapsstatus Gjeldende retningslinjer for cT2-T3 (klinisk stadium T2 og T3) lav- og mellomrektalkreft anbefaler radikal total mesorektal eksisjon (TME) kirurgi som kan innebære permanent stomi eller lav fremre reseksjon med noen ganger dårlig tarmfunksjon.

Randomiserte studier har vist at neoadjuvant (kjemo)strålebehandling (nCRT) reduserer risikoen for lokalt residiv med mer enn halvparten. Ved 3 år er den nær eller under 5 % med akseptabel toksisitet ved mange sentre. På den annen side gir det ingen sikker forbedring i total overlevelse og øker ikke sjansene for konservativ kirurgi.

Rektal adenokarsinom er ganske stråleresistent og dosen som kreves for å oppnå 50 % sterilisering er nær 90 grays (Gy), som er en høy dose som forårsaker toksisitet når det gis med ekstern strålebehandling (EBRT). Blant strålebehandlingsteknikkene som er i stand til å oppnå en så høy dose på en sikker måte, er kontaktrøntgenbrakyterapi 50 Kv (CXB) en tiltalende metode.

Lyon R96-2 randomiserte studie med CXB viste en økt grad av klinisk fullstendig respons (cCR) fra 2 % til 29 % og en forbedring på 30 % av sjansen for å unngå permanent stomi (72 % vs. 42 %). I tillegg var noen pasienter som oppnådde cCR i stand til å bevare ikke bare lukkemuskelen, men hele endetarmen (organkonservering) enten etter lokal eksisjon eller kun ved å bruke en "se og vent"-strategi.

En slik konservativ tilnærming får en økende interesse over hele verden blant spesialister i kolorektal kreft. Det omfattende og banebrytende arbeidet til Prof. Habr Gama i Brasil anses for tiden som en referanse for bruk av kjemoradioterapi og en EBRT-boost (total dose 54 Gy/30 f/6 uker) etterfulgt av vakt og vent i tilfelle cCR for å bevare organet , dvs. for å unngå operasjon.

Forskningshypotese Etterforskerne foreslår å gjennomføre en randomisert studie på cT2, cT3a-b svulster mindre enn 5 cm ved å bruke to forskjellige teknikker for stråleterapiforsterkning etter neoadjuvant kjemoradioterapi (nCRT) (CAP45): EBRT (9 Gy/5 fraksjoner) eller CXB (90) Gy/3 fraksjoner). Endepunktet vil være organkonservering ved 3 år uten lokalt bekkenresidiv som ikke kan reddes. Beviset på dette konseptet vil være til størst nytte for alle pasienter, men spesielt for eldre som vanligvis ikke er skikket til eller har lyst til å gjennomgå større operasjoner.

Hypotesen for denne studien er å avgjøre om tillegg av en endokavitær boost med CXB etter standardbehandling med nCRT, øker sjansen for bevaring av rektum og anus med 20 % - forenes ved tidlig rektal adenokarsinom uten lokalt progressiv sykdom (organkonservering i kontrollarmen 20 %, i eksperimentell arm 40 %).

Hovedmål Å demonstrere at neoadjuvant kjemoradioterapi i kombinasjon med en boost gitt med CXB (arm B) er overlegen den samme neoadjuvante terapien pluss et boost med EBRT alene (arm A) når det gjelder bevaring av rektum (organ) uten lokal sykdom som ikke kan reddes. 3 år etter behandlingsstart, eller permanent avvikende stomi.

Studiedesign Åpen, fase III, prospektiv, multisenter, internasjonal, randomisert 1:1, 2-armsstudie designet for å evaluere effekten av en CXB-boost versus en EBRT-boost.

Randomisering:

Arm A: 3D konform EBRT 45 Gy (1,8 Gy/fraksjon/5 uker) med samtidig kjemoterapi ved bruk av kapecitabin (825 mg/m2 bid, på stråledager).

En kjegle ned EBRT rettet mot brutto tumorvolum (GTV) vil gi en boostdose på 9 Gy i 5 fraksjoner. I uke 14 etter behandlingsstart vil tumorresponsevalueringen veilede den endelige strategien: kirurgi (radikal TME eller lokal eksisjon) eller se-og-vent (W-W).

Arm B delt inn i 2 undergrupper avhengig av tumordiameteren:

B1: Hvis svulsten er < 3 cm, vil en CXB boostdose (90Gy/3 fraksjoner/4 uker) initialt leveres til svulsten. Etter 2 ukers hvile vil pasientene få 3D konform EBRT 45 Gy (1,8 Gy/fraksjon/5 uker) med samtidig kjemoterapi ved bruk av capecitabin (825 mg/m2 bid, på stråledager). Klinisk evaluering vil bli utført 3 uker etter avsluttet bestråling (uke 14) og vil veilede den endelige strategien (kirurgi eller W-W) som i arm A.

B2: Hvis svulsten er ≥ 3 cm, vil pasientene få EBRT først 45 Gy (1,8 Gy/fraksjon/5 uker) med samtidig kjemoterapi med kapecitabin (825 mg/m2 bid, på stråledager).

En CXB boostdose (90 Gy/3 fraksjoner/4 uker) vil bli levert til gjenværende svulst, etter en hvile på 2 uker. I uke 14 etter behandlingsstart vil tumorresponsevalueringen veilede den endelige strategien (kirurgi eller W-W) som i arm A. Adjuvant kjemoterapi vil bli overlatt til institusjonsvalg.

Antall forsøkspersoner: Ved å ta alfa=5 % og bêta=7,5 % med 10 % pasienter som ikke kan evalueres etter randomisering, må 236 pasienter (118 pasienter/arm) registreres for å vise en 50 % økning i hovedendepunktet etter 3 år (fra 20) % til 40%).Denne studien vil vise et fareforhold på 0,56. Stopperegel: lokal residivrate som ikke kan reddes > 10 % kontrolleres av den uavhengige dataovervåkingskomiteen hver 80. pasient.