Innocuité d'un rappel (CXB ou EBRT) en association avec une chimioradiothérapie néoadjuvante pour l'adénocarcinome rectal précoce (OPERA)

Justification - état actuel des connaissances Les directives actuelles pour le cancer du bas et du moyen rectum cT2-T3 (stade clinique T2 et T3) recommandent une excision radicale totale du mésorectum (ETM) qui peut impliquer une stomie permanente ou une résection antérieure basse avec parfois une mauvaise fonction intestinale.

Des essais randomisés ont montré que la (chimio)radiothérapie néoadjuvante (nCRT) réduit de plus de moitié le risque de récidive locale. A 3 ans, elle est proche ou inférieure à 5% avec une toxicité acceptable dans de nombreux centres. En revanche, il n'apporte aucune amélioration nette de la survie globale et n'augmente pas les chances d'une chirurgie conservatrice.

L'adénocarcinome rectal est plutôt radiorésistant et la dose nécessaire pour atteindre 50% de stérilisation est proche de 90 grays (Gy), ce qui est une dose élevée entraînant des toxicités lorsqu'elle est administrée avec une radiothérapie externe (EBRT). Parmi les techniques de radiothérapie capables d'atteindre en toute sécurité une dose aussi élevée, la curiethérapie par rayons X de contact 50 Kv (CXB) est une méthode séduisante.

L'essai randomisé Lyon R96-2 utilisant CXB a montré une augmentation du taux de réponse clinique complète (RCc) de 2 % à 29 % et une amélioration de 30 % des chances d'éviter une stomie permanente (72 % contre 42 %). De plus, certains patients obtenant une RCc ont pu préserver non seulement le sphincter mais l'ensemble du rectum (préservation de l'organe) soit après excision locale, soit en utilisant uniquement une stratégie "regarder et attendre".

Une telle approche conservatrice suscite un intérêt croissant dans le monde entier parmi les spécialistes du cancer colorectal. Le travail approfondi et pionnier du Pr Habr Gama au Brésil est actuellement considéré comme une référence pour l'utilisation de la chimioradiothérapie et d'un rappel EBRT (dose totale 54 Gy/30 f/6 semaines) suivi d'une surveillance et d'une attente en cas de cCR pour préserver l'organe , c'est à dire. pour éviter la chirurgie.

Hypothèse de recherche Les investigateurs proposent de mener une étude randomisée sur les tumeurs cT2, cT3a-b inférieures à 5 cm en utilisant deux techniques différentes de radiothérapie boost après chimioradiothérapie néoadjuvante (nCRT) (CAP45) : EBRT (fractions 9 Gy/5) ou CXB (90 fractions Gy/3). Le critère de jugement sera la préservation des organes à 3 ans sans récidive pelvienne locale non récupérable. La preuve de ce concept sera la plus bénéfique pour tous les patients, mais surtout pour les personnes âgées qui ne sont généralement pas aptes ou désireuses de subir une intervention chirurgicale majeure.

L'hypothèse de cette étude est de déterminer si l'ajout d'un boost endocavitaire avec CXB après un traitement standard avec nCRT, augmente les chances de préservation du rectum et de l'anus de 20 % - unit dans l'adénocarcinome rectal précoce sans maladie localement évolutive (préservation d'organe dans le bras contrôle 20 %, dans le groupe expérimental 40 %).

Objectif principal Démontrer que la chimioradiothérapie néoadjuvante en association avec un rappel administré avec CXB (Bras B) est supérieure à la même thérapie néoadjuvante plus un rappel avec EBRT seul (Bras A) en termes de préservation du rectum (organe) sans maladie locale non récupérable à 3 ans après le début du traitement, ou stomie déviante permanente.

Conception de l'étude Étude ouverte, de phase III, prospective, multicentrique, internationale, randomisée 1:1, à 2 bras conçue pour évaluer l'efficacité d'un rappel CXB par rapport à un rappel EBRT.

Randomisation :

Bras A : EBRT conformationnel 3D 45 Gy (1,8 Gy/fraction/5 semaines) avec chimiothérapie concomitante par capécitabine (825 mg/m2 bid, les jours de radiothérapie).

Un EBRT cône vers le bas ciblant le volume brut de la tumeur (GTV) délivrera une dose de rappel de 9 Gy en 5 fractions. A la semaine 14 après le début du traitement, l'évaluation de la réponse tumorale guidera la stratégie finale : chirurgie (ETM radicale ou excision locale) ou watch-and-wait (W-W).

Bras B divisé en 2 sous-groupes selon le diamètre de la tumeur :

B1 : Si la tumeur mesure < 3 cm, une dose de rappel de CXB (90 Gy/3 fractions/4 semaines) sera initialement délivrée à la tumeur. Après 2 semaines de repos, les patients recevront une EBRT conformationnelle 3D de 45 Gy (1,8 Gy/fraction/5 semaines) avec une chimiothérapie concomitante utilisant la capécitabine (825 mg/m2 bid, les jours de radiothérapie). L'évaluation clinique sera réalisée 3 semaines après la fin de l'irradiation (semaine 14) et guidera la stratégie finale (chirurgie ou W-W) comme dans le bras A.

B2 : Si la tumeur mesure ≥ 3 cm, les patients recevront d'abord 45 Gy d'EBRT (1,8 Gy/fraction/5 semaines) avec une chimiothérapie concomitante utilisant la capécitabine (825 mg/m2 bid, les jours de radiothérapie).

Une dose de rappel de CXB (90 Gy/3 fractions/4 semaines) sera délivrée à la tumeur résiduelle, après un repos de 2 semaines. A la semaine 14 après le début du traitement, l'évaluation de la réponse tumorale guidera la stratégie finale (chirurgie ou W-W) comme dans le bras A. La chimiothérapie adjuvante sera laissée au choix de l'établissement.

Nombre de sujets : En prenant alpha=5% et bêta=7,5% avec 10% de patients non évaluables après randomisation, 236 patients (118 patients/bras) doivent être inclus pour montrer une augmentation de 50% du critère principal à 3 ans (de 20 % à 40 %). Cette étude montrera un rapport de risque de 0,56. Règle d'arrêt : taux de récidive locale non récupérable > 10 % contrôlé par le Comité de Surveillance des Données indépendant tous les 80 patients.