Cílená terapie s nefrektomií nebo bez nefrektomie u metastatického renálního karcinomu: Tekutá biopsie pro objev biomarkerů (TARIBO)

Dvě randomizované studie v éře cytokinů jasně ukázaly, že CN hraje roli v prodlužování očekávané délky života mRCC. Přínos přežití TKI včetně sunitinibu první linie a pazopanibu u mRCC byl prokázán, ale většina pacientů zařazených do klíčových studií fáze III podstoupila nefrektomii. Není tedy známo, zda by bylo možné dosáhnout podobného přínosu přežití bez CN s těmito novými cílení agenti.

Současně je potřeba lépe porozumět mechanismům primární a sekundární rezistence vůči TKI u pacientů s mRCC a identifikovat osm prognostických a prediktivních biomarkerů, aby bylo možné lépe definovat rizikové faktory a potenciálně lékovatelné cíle.

Hypotézou této studie je, že CN následovaná TKI zlepší celkové přežití (OS) ve srovnání se samotnými TKI u subjektů s mRCC. Biomarkery cirkulující krve (CBB) slibují, že se stanou neinvazivními náhradami biomarkerů na bázi tkání v reálném čase. Cirkulující nádorové buňky (CTC) vyloučené z primárních nádorů i metastáz a cirkulující nádorová DNA (ctDNA) uvolněná do krevního řečiště z umírajících nádorových buněk pravděpodobně zachycují celou heterogenitu nádoru a poskytují jasný obraz o genetické krajině nádoru. Kromě toho kolísání CTC odráží a možná předvídá výsledek léčby. Prostřednictvím srovnání CBB před a poté, co se onemocnění stane refrakterní na terapii, by výzkumníci byli schopni řešit náročné výzkumné otázky týkající se mechanismů rezistence TKI.

Tato studie byla navržena tak, aby porovnala klinický přínos měřený celkovým přežitím (OS), přežitím bez progrese (PFS), celkovou mírou odezvy (ORR) a bezpečností poskytovanou CN následovanými TKI vs. předem TKI u subjektů s mRCC. K prospektivnímu odběru krve vzorky od pacientů na začátku léčby TKI a na vývoji rezistence s cílem analyzovat mutační profil CTC a ctDNA, aby se zvýraznily mechanismy, které jsou základem rezistence TKI. Výzkumníci se dále zaměřují na posouzení role CTC jako prognostických a farmakodynamických biomarkerů a prospektivně shromažďují demografická a klinická výsledná data, aby bylo možné měřit molekulární a patologické analýzy ve srovnání s klinickými koncovými body.

Odůvodnění volby léčby TKI:

Pazopanib a sunitinib byly vzájemně srovnávány jako terapie pro dříve neléčené pacienty s mRCC ve fázi 3 studie non-inferiority COMPARZ, která představovala vůbec první přímé srovnání léčby mRCC první linie. Celkově byl medián PFS a OS u pazopanibu ve srovnání se sunitinibem statisticky neinferiorní, což ukazuje, že obě látky jsou aktivní a poskytují podobně vysoce kvalitní péči. Z tohoto důvodu bude TKI přiřazena na základě charakteristik pacientů podle pokynů každé jednotlivé instituce zapojené do studie.

Statistický plán:

Velikost vzorku byla vypočtena za účelem srovnání 5letého OS mezi subjekty randomizovanými pro příjem CN následované TKI a subjekty randomizovanými pro příjem TKI (hlavní cíl studie). Celkem 191 úmrtí poskytne 80% schopnost detekovat poměr rizika 1,5 TKI vs. CN následovaný TKI s celkovou chybou typu 1 0,05 (oboustranný log-rank test). Takový poměr rizik (HR) odpovídá nárůstu 5letého OS z očekávané hodnoty 10 % u TKI na 21,5 % u CN následovaných TKI. Vyšetřovatelé odhadují, že k tomu, aby bylo možné vidět potřebný počet úmrtí, bude zapotřebí přibližně 270 pacientů (135 v každé větvi), přijatých po dobu 3 let as minimálním sledováním 2 roky.

Předběžná analýza OS založená na O'Brien-Flemingových pravidlech pro ukončení léčby je plánována na 96 úmrtí přibližně 34 měsíců po randomizaci.