Målrettet terapi med eller uten nefrektomi ved metastatisk nyrecellekarsinom: flytende biopsi for oppdagelse av biomarkører (TARIBO)

To randomiserte studier i cytokintiden viste tydelig at CN hadde en rolle i at mRCC økte forventet levealder. Overlevelsesgevinsten av TKI inkludert førstelinjes sunitinib og pazopanib i mRCC har blitt påvist, men flertallet av pasientene som ble inkludert i de pivotale fase III-studiene hadde gjennomgått nefrektomi. Derfor er det ukjent om lignende overlevelsesfordeler kan oppnås uten CN med disse nye målrettede agenter.

Samtidig er det behov for å bedre forstå mekanismer for primær og sekundær resistens mot TKI-er hos mRCC-pasienter og å identifisere åtte prognostiske og prediktive biomarkører for bedre å definere risikofaktorer og potensielt medisinerbare mål.

Hypotesen for denne studien er at CN etterfulgt av TKI-er vil forbedre total overlevelse (OS) sammenlignet med TKI-er alene hos personer med mRCC. Biomarkører for sirkulerende blod (CBB) lover å bli ikke-invasive sanntidssurrogater for vevsbaserte biomarkører. Sirkulerende tumorceller (CTC-er) som utskilles fra både primære tumorer og metastaser, og sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) frigjort til blodet fra døende tumorceller, vil sannsynligvis fange opp hele tumorheterogeniteten og gi et klart bilde av tumorgenetiske landskapet. Dessuten reflekterer CTC-svingninger og forutser muligens behandlingsresultat. Gjennom sammenligning av CBB-er før og etter at sykdom blir refraktær mot terapi, vil etterforskerne kunne adressere utfordrende forskningsspørsmål angående TKI-resistensmekanismer.

Denne studien ble designet for å sammenligne kliniske fordeler målt ved total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS), total responsrate (ORR) og sikkerhet gitt av CN etterfulgt av TKI-er vs forhånds-TKI-er i mRCC-personer. For prospektivt å samle blod prøver fra pasienter ved oppstart av TKI-behandling og ved utvikling av resistens, med det formål å analysere CTC-er og ctDNA-mutasjonsprofiler for å fremheve mekanismer som ligger til grunn for TKI-resistens. Etterforskerne tar i tillegg sikte på å vurdere rollen til CTC som prognostiske og farmakodynamiske biomarkører og prospektivt samle demografiske og kliniske utfallsdata slik at molekylære og patologiske analyser kan måles mot kliniske endepunkter.

Begrunnelse for TKIs behandlingsvalg:

Pazopanib og sunitinib ble sammenlignet med hverandre som en terapi for tidligere ubehandlede pasienter med mRCC i fase 3 non-inferiority COMPARZ-studien, som representerte den første hode-til-hode-sammenligningen noensinne av førstelinjebehandlinger for mRCC. Totalt sett var median PFS og OS med pazopanib sammenlignet med sunitinib statistisk ikke-underordnet, noe som viser at begge midlene er aktive og gir lignende behandling av høy kvalitet. Av denne grunn vil TKI bli tildelt basert på pasientkarakteristikker i henhold til retningslinjene til hver enkelt institusjon som er involvert i studien.

Statistisk plan:

Utvalgsstørrelsen ble beregnet for å sammenligne 5-års OS mellom forsøkspersoner randomisert til å motta CN etterfulgt av TKI-er og forsøkspersoner randomisert til å motta TKI-er (hovedstudieendepunkt). Totalt 191 dødsfall vil gi 80 % kraft til å oppdage et fareforhold på 1,5 av TKI-er vs. CN etterfulgt av TKI-er med en generell type 1-feil på 0,05 (tosidig log-rank test). Et slikt hazard ratio (HR) tilsvarer en økning i 5-års OS, fra en forventet verdi på 10 % for TKI til 21,5 % for CN etterfulgt av TKI. Etterforskerne anslår at omtrent 270 pasienter (135 i hver arm), rekruttert over 3 år og med en minimumsoppfølging på 2 år, vil være nødvendig for å se det nødvendige antallet dødsfall.

En foreløpig analyse av OS basert på O'Brien-Flemings stoppregler er planlagt ved 96 dødsfall omtrent 34 måneder etter randomisering.