Terapia mirata con o senza nefrectomia nel carcinoma a cellule renali metastatico: biopsia liquida per la scoperta di biomarcatori (TARIBO)

Due studi randomizzati nell'era delle citochine hanno mostrato chiaramente che il CN aveva un ruolo nell'aumento dell'aspettativa di vita del mRCC. Il beneficio in termini di sopravvivenza dei TKI inclusi sunitinib e pazopanib di prima linea nel mRCC è stato dimostrato, ma la maggior parte dei pazienti arruolati negli studi cardine di fase III era stata sottoposta a nefrectomia. Pertanto non è noto se un simile beneficio in termini di sopravvivenza possa essere ottenuto senza CN con questi nuovi agenti mirati.

Allo stesso tempo, è necessario comprendere meglio i meccanismi di resistenza primaria e secondaria ai TKI nei pazienti affetti da mRCC e identificare otto biomarcatori prognostici e predittivi per definire meglio i fattori di rischio e gli obiettivi potenzialmente farmacologici.

L'ipotesi di questo studio è che la CN seguita da TKI migliorerà la sopravvivenza globale (OS) rispetto ai soli TKI nei soggetti con mRCC. I biomarcatori del sangue circolante (CBB) promettono di diventare surrogati in tempo reale non invasivi dei biomarcatori tissutali. Le cellule tumorali circolanti (CTC) rilasciate sia dai tumori primari che dalle metastasi, e il DNA tumorale circolante (ctDNA) rilasciato nel flusso sanguigno dalle cellule tumorali morenti, è probabile che catturino l'intera eterogeneità tumorale fornendo un quadro chiaro del panorama genetico del tumore. Inoltre, le fluttuazioni delle CTC riflettono e possibilmente anticipano l'esito del trattamento. Attraverso il confronto dei CBB prima e dopo che la malattia diventa refrattaria alla terapia, i ricercatori sarebbero in grado di affrontare domande di ricerca impegnative sui meccanismi di resistenza ai TKI.

Questo studio è stato progettato per confrontare il beneficio clinico misurato dalla sopravvivenza globale (OS), dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), dal tasso di risposta globale (ORR) e dalla sicurezza fornita da CN seguita da TKI rispetto a TKI iniziali nei soggetti mRCC. Per raccogliere in modo prospettico il sangue campioni di pazienti all'inizio della terapia con TKI e allo sviluppo di resistenza, con lo scopo di analizzare il profilo mutazionale delle CTC e del ctDNA per evidenziare i meccanismi alla base della resistenza ai TKI. I ricercatori mirano inoltre a valutare il ruolo delle CTC come biomarcatori prognostici e farmacodinamici e raccogliere in modo prospettico dati sugli esiti demografici e clinici in modo che le analisi molecolari e patologiche possano essere misurate rispetto agli endpoint clinici.

Razionale per la scelta del trattamento con TKI:

Pazopanib e sunitinib sono stati confrontati tra loro come terapia per pazienti affetti da mRCC non trattati in precedenza nell'ambito dello studio COMPARZ di non inferiorità di fase 3 che ha rappresentato il primo confronto diretto in assoluto dei trattamenti di prima linea per mRCC. Complessivamente, la PFS mediana e l'OS con pazopanib rispetto a sunitinib erano statisticamente non inferiori, dimostrando che entrambi gli agenti sono attivi e forniscono cure simili di alta qualità. Per questo motivo il TKI verrà assegnato in base alle caratteristiche dei pazienti secondo le linee guida di ogni singola istituzione coinvolta nello studio.

Piano statistico:

La dimensione del campione è stata calcolata per confrontare l'OS a 5 anni tra i soggetti randomizzati a ricevere CN seguiti da TKI e i soggetti randomizzati a ricevere TKI (endpoint principale dello studio). Un totale di 191 decessi produrrà l'80% di potenza per rilevare un rapporto di rischio di 1,5 di TKI rispetto a CN seguito da TKI con un errore complessivo di tipo 1 di 0,05 (test log-rank a due code). Tale rapporto di rischio (HR) corrisponde a un aumento dell'OS a 5 anni, da un valore previsto del 10% per TKI a 21,5% per CN seguita da TKI. I ricercatori stimano che saranno necessari circa 270 pazienti (135 in ciascun braccio), reclutati in 3 anni e con un follow-up minimo di 2 anni, per vedere il numero necessario di decessi.

È prevista un'analisi ad interim dell'OS basata sulle regole di sospensione di O'Brien-Fleming su 96 decessi a circa 34 mesi dalla randomizzazione.