Gerichte therapie met of zonder nefrectomie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom: vloeibare biopsie voor ontdekking van biomarkers (TARIBO)

Twee gerandomiseerde onderzoeken in het cytokine-tijdperk toonden duidelijk aan dat CN een rol speelde bij het verhogen van de levensverwachting door mRCC. Het overlevingsvoordeel van TKI's waaronder eerstelijns sunitinib en pazopanib bij mRCC is aangetoond, maar de meerderheid van de patiënten die deelnamen aan de centrale fase III-onderzoeken had een nefrectomie ondergaan. gerichte agenten.

Tegelijkertijd is er behoefte aan een beter begrip van mechanismen van primaire en secundaire resistentie tegen TKI's bij mRCC-patiënten en aan het identificeren van acht prognostische en voorspellende biomarkers om risicofactoren en potentieel medicijnbare doelen beter te definiëren.

De hypothese van deze studie is dat CN gevolgd door TKI's de algehele overleving (OS) zal verbeteren in vergelijking met alleen TKI's bij proefpersonen met mRCC. Circulerende bloedbiomarkers (CBB's) beloven niet-invasieve real-time surrogaten te worden voor op weefsel gebaseerde biomarkers. Circulerende tumorcellen (CTC's) die zijn afgestoten van zowel primaire tumoren als metastasen, en circulerend tumor-DNA (ctDNA) dat vrijkomt in de bloedbaan van stervende tumorcellen, zullen waarschijnlijk de volledige heterogeniteit van de tumor vastleggen, wat een duidelijk beeld geeft van het tumorgenetische landschap. Bovendien weerspiegelen en anticiperen de fluctuaties in CTC's mogelijk het resultaat van de behandeling. Door vergelijking van CBB's voor en nadat ziekte ongevoelig wordt voor therapie, zouden de onderzoekers uitdagende onderzoeksvragen met betrekking tot TKI's-resistentiemechanismen kunnen beantwoorden.

Deze studie was opgezet om het klinisch voordeel te vergelijken, zoals gemeten aan de hand van de totale overleving (OS), progressievrije overleving (PFS), het totale responspercentage (ORR) en de veiligheid die wordt geboden door CN gevolgd door TKI's versus voorafgaande TKI's bij mRCC-proefpersonen. Om prospectief bloed te verzamelen monsters van patiënten bij aanvang van TKI-therapie en bij ontwikkeling van resistentie, met als doel CTC's en ctDNA-mutatieprofiel te analyseren om mechanismen die ten grondslag liggen aan TKI-resistentie te benadrukken. De onderzoekers streven er bovendien naar om de rol van CTC's als prognostische en farmacodynamische biomarkers te beoordelen en prospectief demografische en klinische uitkomstgegevens te verzamelen, zodat moleculaire en pathologische analyses kunnen worden gemeten aan de hand van klinische eindpunten.

Rationale voor TKI's behandelkeuze:

Pazopanib en sunitinib werden met elkaar vergeleken als therapie voor niet eerder behandelde patiënten met mRCC in de fase 3 non-inferioriteit COMPARZ-studie, die de allereerste rechtstreekse vergelijking van eerstelijnsbehandelingen voor mRCC vertegenwoordigde. Over het algemeen waren de mediane PFS en OS met pazopanib in vergelijking met sunitinib statistisch niet-inferieur, wat aantoont dat beide middelen actief zijn en vergelijkbare zorg van hoge kwaliteit bieden. Om deze reden zal de TKI worden toegekend op basis van patiëntkenmerken volgens de richtlijnen van elke instelling die betrokken is bij het onderzoek.

Statistisch plan:

De steekproefomvang werd berekend om 5-jaar OS te vergelijken tussen proefpersonen die gerandomiseerd waren om CN gevolgd door TKI's te krijgen en proefpersonen die gerandomiseerd waren om TKI's te krijgen (hoofdonderzoekseindpunt). Een totaal van 191 sterfgevallen zal 80% vermogen opleveren om een ​​hazard ratio van 1,5 van TKI's versus CN te detecteren, gevolgd door TKI's met een algemene type 1-fout van 0,05 (tweezijdige log-rank test). Een dergelijke hazard ratio (HR) komt overeen met een toename van de 5-jarige OS, van een verwachte waarde van 10% voor TKI's tot 21,5% voor CN gevolgd door TKI's. De onderzoekers schatten dat ongeveer 270 patiënten (135 in elke arm), gerekruteerd gedurende 3 jaar en met een minimale follow-up van 2 jaar, nodig zullen zijn om het noodzakelijke aantal sterfgevallen te zien.

Een tussentijdse OS-analyse op basis van de stopregels van O'Brien-Fleming is gepland bij 96 sterfgevallen ongeveer 34 maanden na randomisatie.