Gezielte Therapie mit oder ohne Nephrektomie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom: Flüssigbiopsie zur Entdeckung von Biomarkern (TARIBO)

Zwei randomisierte Studien in der Zytokin-Ära zeigten deutlich, dass CN eine Rolle bei der Erhöhung der Lebenserwartung bei mRCC spielt. Der Überlebensvorteil von TKIs, einschließlich der Erstlinientherapie Sunitinib und Pazopanib, bei mRCC wurde nachgewiesen, aber die Mehrheit der in die zulassungsrelevanten Phase-III-Studien aufgenommenen Patienten hatte sich einer Nephrektomie unterzogen. Daher ist nicht bekannt, ob mit diesen neuen Therapien ein ähnlicher Überlebensvorteil ohne CN erzielt werden könnte gezielte Agenten.

Gleichzeitig besteht die Notwendigkeit, die Mechanismen der primären und sekundären TKI-Resistenz bei mRCC-Patienten besser zu verstehen und acht prognostische und prädiktive Biomarker zu identifizieren, um Risikofaktoren und potenziell medikamentöse Ziele besser zu definieren.

Die Hypothese dieser Studie ist, dass CN gefolgt von TKIs das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu TKIs allein bei Patienten mit mRCC verbessert. Biomarker aus dem zirkulierenden Blut (CBBs) versprechen, nicht-invasive Echtzeit-Ersatzstoffe für gewebebasierte Biomarker zu werden. Von Primärtumoren und Metastasen abgegebene zirkulierende Tumorzellen (CTCs) und von absterbenden Tumorzellen in den Blutkreislauf freigesetzte zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) erfassen wahrscheinlich die gesamte Tumorheterogenität und liefern ein klares Bild der Tumorgenetiklandschaft. Darüber hinaus spiegeln CTC-Schwankungen das Behandlungsergebnis wider und nehmen es möglicherweise vorweg. Durch den Vergleich von CBBs vor und nach der Therapierefraktärität der Erkrankung könnten die Forscher anspruchsvolle Forschungsfragen zu TKI-Resistenzmechanismen beantworten.

Diese Studie wurde entwickelt, um den klinischen Nutzen, gemessen anhand des Gesamtüberlebens (OS), des progressionsfreien Überlebens (PFS), der Gesamtansprechrate (ORR) und der Sicherheit durch CN, gefolgt von TKIs, im Vergleich zu Upfront-TKIs bei mRCC-Probanden zu vergleichen. Zur prospektiven Blutentnahme Proben von Patienten zu Beginn der TKI-Therapie und bei der Entwicklung einer Resistenz mit dem Ziel, CTCs und ctDNA-Mutationsprofile zu analysieren, um die Mechanismen aufzuzeigen, die der TKI-Resistenz zugrunde liegen. Ziel der Forscher ist es außerdem, die Rolle von CTCs als prognostische und pharmakodynamische Biomarker zu bewerten und prospektiv demografische und klinische Ergebnisdaten zu sammeln, damit molekulare und pathologische Analysen anhand klinischer Endpunkte gemessen werden können.

Begründung für die Wahl der TKI-Behandlung:

Pazopanib und Sunitinib wurden als Therapie für zuvor unbehandelte Patienten mit mRCC im Rahmen der Phase-3-Nicht-Unterlegenheitsstudie COMPARZ miteinander verglichen, die den ersten direkten Vergleich von Erstlinienbehandlungen für mRCC darstellte. Insgesamt waren die mittleren PFS- und OS-Werte bei Pazopanib im Vergleich zu Sunitinib statistisch nicht unterlegen, was zeigt, dass beide Wirkstoffe aktiv sind und eine ähnlich hochwertige Pflege bieten. Aus diesem Grund wird der TKI basierend auf den Patientenmerkmalen gemäß den Richtlinien jeder einzelnen an der Studie beteiligten Institution zugewiesen.

Statistischer Plan:

Die Stichprobengröße wurde berechnet, um das 5-Jahres-OS zwischen Probanden zu vergleichen, die randomisiert CN gefolgt von TKIs erhielten, und Probanden, die randomisiert TKIs erhielten (Hauptstudienendpunkt). Bei insgesamt 191 Todesfällen ergibt sich eine Aussagekraft von 80 % zur Erkennung eines Gefährdungsverhältnisses von 1,5 für TKIs vs. CN, gefolgt von TKIs mit einem Gesamtfehler vom Typ 1 von 0,05 (zweiseitiger Log-Rank-Test). Eine solche Hazard Ratio (HR) entspricht einem Anstieg des 5-Jahres-OS von einem erwarteten Wert von 10 % für TKIs auf 21,5 % für CN gefolgt von TKIs. Die Forscher schätzen, dass etwa 270 Patienten (135 in jedem Arm), die über einen Zeitraum von drei Jahren rekrutiert werden und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Jahren haben, erforderlich sein werden, um die erforderliche Anzahl an Todesfällen zu sehen.

Eine vorläufige Analyse des OS auf der Grundlage der O'Brien-Fleming-Stoppregeln ist bei 96 Todesfällen etwa 34 Monate nach der Randomisierung geplant.