Terapia celowana z lub bez nefrektomii w raku nerki z przerzutami: płynna biopsja do wykrywania biomarkerów (TARIBO)

Dwa randomizowane badania w erze cytokin wyraźnie wykazały, że CN odgrywa rolę w zwiększaniu oczekiwanej długości życia przez mRCC. Wykazano korzyści w zakresie przeżycia z TKI, w tym sunitynibu pierwszego rzutu i pazopanibu w mRCC, ale większość pacjentów włączonych do kluczowych badań III fazy przeszła nefrektomię. Dlatego nie wiadomo, czy podobne korzyści w zakresie przeżycia można osiągnąć bez CN z tymi nowymi ukierunkowani agenci.

Jednocześnie istnieje potrzeba lepszego zrozumienia mechanizmów pierwotnej i wtórnej oporności na TKI u pacjentów z mRCC oraz zidentyfikowania ośmiu prognostycznych i predykcyjnych biomarkerów w celu lepszego zdefiniowania czynników ryzyka i potencjalnych celów leków.

Hipoteza tego badania jest taka, że ​​CN, po której następuje TKI, poprawi całkowite przeżycie (OS) w porównaniu z samymi TKI u pacjentów z mRCC. Biomarkery krwi krążącej (CBB) mają szansę stać się nieinwazyjnymi substytutami biomarkerów tkankowych w czasie rzeczywistym. Krążące komórki nowotworowe (CTC) uwalniane zarówno z guzów pierwotnych, jak i przerzutów, oraz krążące DNA guza (ctDNA) uwalniane do krwioobiegu z umierających komórek nowotworowych prawdopodobnie uchwycą całą heterogeniczność guza, zapewniając jasny obraz krajobrazu genetycznego guza. Co więcej, fluktuacje CTC odzwierciedlają i prawdopodobnie przewidują wynik leczenia. Poprzez porównanie CBB przed i po tym, jak choroba stała się oporna na terapię, badacze byliby w stanie odpowiedzieć na trudne pytania badawcze dotyczące mechanizmów oporności na TKI.

Badanie to zostało zaprojektowane w celu porównania korzyści klinicznych mierzonych całkowitym przeżyciem (OS), przeżyciem wolnym od progresji choroby (PFS), całkowitym odsetkiem odpowiedzi (ORR) i bezpieczeństwem zapewnianym przez CN, a następnie TKI w porównaniu z wcześniejszymi TKI u pacjentów z mRCC. Prospektywne pobieranie krwi próbek pobranych od pacjentów na początku terapii TKI oraz podczas rozwoju oporności w celu analizy profilu mutacji CTC i ctDNA w celu ujawnienia mechanizmów leżących u podstaw oporności na TKI. Badacze dodatkowo mają na celu ocenę roli CTC jako biomarkerów prognostycznych i farmakodynamicznych oraz prospektywne gromadzenie danych demograficznych i klinicznych, aby można było mierzyć analizy molekularne i patologiczne w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych.

Uzasadnienie wyboru leczenia TKI:

Pazopanib i sunitynib zostały porównane ze sobą jako terapia dla wcześniej nieleczonych pacjentów z mRCC w ramach badania III fazy COMPARZ, które stanowiło pierwsze w historii bezpośrednie porównanie leczenia pierwszego rzutu dla mRCC. Ogólnie rzecz biorąc, mediana PFS i OS dla pazopanibu w porównaniu z sunitynibem były statystycznie równoważne, co wskazuje, że oba leki są aktywne i zapewniają podobnie wysoką jakość opieki. Z tego powodu TKI zostaną przydzielone na podstawie charakterystyki pacjentów zgodnie z wytycznymi każdej instytucji biorącej udział w badaniu.

Plan statystyczny:

Liczebność próby obliczono w celu porównania 5-letniego OS między pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej CN, a następnie TKI, oraz osobami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej TKI (główny punkt końcowy badania). W sumie 191 zgonów da 80% mocy do wykrycia współczynnika ryzyka 1,5 TKI vs. CN, a następnie TKI z całkowitym błędem typu 1 równym 0,05 (dwustronny test log-rank). Taki współczynnik ryzyka (HR) odpowiada wzrostowi 5-letniego OS z przewidywanej wartości 10% dla TKI do 21,5% dla CN, a następnie TKI. Badacze szacują, że potrzeba będzie około 270 pacjentów (135 w każdym ramieniu), rekrutowanych w ciągu 3 lat i z co najmniej 2-letnią obserwacją, aby zobaczyć niezbędną liczbę zgonów.

Tymczasowa analiza OS oparta na zasadach zatrzymania O'Briena-Fleminga jest planowana dla 96 zgonów po około 34 miesiącach od randomizacji.