Målrettet terapi med eller uden nefrektomi ved metastatisk nyrecellekarcinom: flydende biopsi til opdagelse af biomarkører (TARIBO)

To randomiserede forsøg i cytokin-æraen viste tydeligt, at CN havde en rolle i at mRCC øgede den forventede levetid. Overlevelsesgevinsten ved TKI'er, herunder førstelinjes sunitinib og pazopanib i mRCC, er blevet påvist, men størstedelen af ​​patienterne inkluderet i de pivotale fase III-studier havde gennemgået nefrektomi. Det er derfor ukendt, om lignende overlevelsesfordele kunne opnås uden CN med disse nye målrettede agenter.

Samtidig er der behov for bedre at forstå mekanismer for primær og sekundær resistens over for TKI'er hos mRCC-patienter og for at identificere otte prognostiske og prædiktive biomarkører for bedre at definere risikofaktorer og potentielt lægelige mål.

Hypotesen for denne undersøgelse er, at CN efterfulgt af TKI'er vil forbedre den samlede overlevelse (OS) sammenlignet med TKI'er alene hos forsøgspersoner med mRCC. Cirkulerende blodbiomarkører (CBB'er) lover at blive ikke-invasive realtidssurrogater for vævsbaserede biomarkører. Cirkulerende tumorceller (CTC'er), der udskilles fra både primære tumorer og metastaser, og cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) frigivet til blodbanen fra døende tumorceller, vil sandsynligvis fange hele tumorens heterogenitet, hvilket giver et klart billede af tumorgenetiske landskab. Desuden afspejler og forudser CTCs udsving muligvis behandlingsresultatet. Gennem sammenligning af CBB'er før og efter, at sygdommen bliver refraktær over for terapi, ville efterforskerne være i stand til at løse udfordrende forskningsspørgsmål vedrørende TKI's resistensmekanismer.

Denne undersøgelse blev designet til at sammenligne kliniske fordele målt ved samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), overordnet responsrate (ORR) og sikkerhed leveret af CN efterfulgt af TKI'er versus upfront TKI'er i mRCC-personer. For prospektivt at indsamle blod prøver fra patienter ved påbegyndelse af TKIs behandling og udvikling af resistens, med det formål at analysere CTC'er og ctDNA mutationsprofiler for at fremhæve mekanismer, der ligger til grund for TKI's resistens. Efterforskerne sigter desuden mod at vurdere CTC'ers rolle som prognostiske og farmakodynamiske biomarkører og prospektivt indsamle demografiske og kliniske udfaldsdata, så molekylære og patologiske analyser kan måles mod kliniske endepunkter.

Begrundelse for TKIs behandlingsvalg:

Pazopanib og sunitinib blev sammenlignet med hinanden som en terapi til tidligere ubehandlede patienter med mRCC i fase 3 non-inferiority COMPARZ-studiet, som repræsenterede den første head-to-head sammenligning nogensinde af førstelinjebehandlinger for mRCC. Samlet set var median PFS og OS med pazopanib sammenlignet med sunitinib statistisk ikke-inferiør, hvilket viser, at begge midler er aktive og yder lignende pleje af høj kvalitet. Af denne grund vil TKI'en blive tildelt baseret på patientkarakteristika i henhold til retningslinjerne for hver enkelt institution involveret i undersøgelsen.

Statistisk plan:

Stikprøvestørrelsen blev beregnet for at sammenligne 5-års OS mellem forsøgspersoner, der var randomiseret til at modtage CN efterfulgt af TKI'er, og forsøgspersoner, der var randomiseret til at modtage TKI'er (hovedundersøgelsens endepunkt). I alt 191 dødsfald vil give 80 % effekt til at detektere et hazard ratio på 1,5 af TKI'er vs. CN efterfulgt af TKI'er med en samlet type 1 fejl på 0,05 (tosidet log-rank test). En sådan hazard ratio (HR) svarer til en stigning i det 5-årige OS, fra en forventet værdi på 10% for TKI'er til 21,5% for CN efterfulgt af TKI'er. Efterforskerne anslår, at cirka 270 patienter (135 i hver arm), rekrutteret over 3 år og med en minimumsopfølgning på 2 år, vil være nødvendige for at se det nødvendige antal dødsfald.

En foreløbig analyse af OS baseret på O'Brien-Flemings stopregler er planlagt ved 96 dødsfald ca. 34 måneder efter randomisering.