Studie azacitidinu v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) a u nově diagnostikovaných starších (≥65 let) pacientů s AML

Kritéria pro zařazení:

Kohorta č. 1

1. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou relapsující nebo refrakterní AML (tj. ≥5 % blastů manuálním diferenciálem na aspirátu/biopsii/průtokové cytometrii kostní dřeně, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL; FAB M3; t(15;17))
2. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
3. Být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

4. Není vhodným kandidátem pro intenzivní záchrannou chemoterapii kvůli souběžným onemocněním nebo jiným faktorům souvisejícím s onemocněním nebo léčbou.

   POZNÁMKA: Subjekty, které byly předtím léčeny hypometylačními činidly buď pro myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní novotvar (MPN) nebo AML, budou způsobilé, pokud v minulosti dosáhli odpovědi na hypometylační činidla (PR nebo CR) a během léčby neprogredovali terapie hypomethylačními činidly.

   POZNÁMKA: Subjekty, které dříve prodělaly alogenní transplantaci kmenových buněk (alloHSCT), budou způsobilé, pokud byly alespoň 3 měsíce po alogenní HSCT a nebudou mít žádnou imunosupresi po dobu alespoň 3 týdnů (>21 dní) a nemají žádný důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Subjekty s předchozím alloHSCT NEBUDOU způsobilé k zápisu během fáze bezpečnostního běhu.

5. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
6. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
8. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

9. Subjekty ve fertilním věku (oddíl 5.8.2) musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.8.2 - Antikoncepce, po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

10. Muži ve fertilním věku (oddíl 5.8.2) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.8.2- Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

11. Schopnost pacienta porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zařazující lékař nebo navrhovatel protokolu.

Kohorta č. 2

1. Mít histologicky a cytologicky potvrzenou nově diagnostikovanou AML (tj. ≥ 20 % blastů manuálním diferenciálem na aspirátu/biopsii kostní dřeně a/nebo v periferní krvi, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL; FAB M3, t (15;17))
2. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
3. Být ve věku ≥ 65 let v den podpisu informovaného souhlasu.

4. nepodstoupili žádnou předchozí léčbu AML s výjimkou hydroxyurey/leukaferézy.

   POZNÁMKA: Subjekty mohou být léčeny pro preexistující myeloidní poruchu, jako je myelodysplastický syndrom nebo myeloproliferativní novotvar s výjimkou hypomethylačních činidel.

5. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
6. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
8. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

9. Subjekty ve fertilním věku (oddíl 5.8.2) musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.8.2 - Antikoncepce, po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

10. Muži ve fertilním věku (oddíl 5.8.2) musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v části 5.8.2- Antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

11. Schopnost pacienta porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zařazující lékař nebo navrhovatel protokolu.

Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

Počet bílých krvinek (WBC) <30 000 /mcL

Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN* AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN Albumin >2,5 mg/dl Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt není dostávat antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

Kohorta č. 1

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

   POZNÁMKA: Subjekty, které byly léčeny v rámci klinické studie alogenní transplantace kmenových buněk (alloHSCT), budou způsobilé, pokud jsou alespoň 3 měsíce po alogenní HCT a jsou alespoň 3 týdny (> 21 dní) mimo veškeré imunitní suprese a nemají žádnou imunosupresi. důkaz aktivní GVHD (fyziologická substituční terapie kortikosteroidy u nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy je povolena). Subjekty s předchozím alloHSCT nebudou mít nárok na registraci během bezpečnostní fáze.

2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
3. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
4. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
5. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

6. Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů nebo růstové faktory během 1 týdne před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku předchozího podání činidlo.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
8. Má známou aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s dříve léčenou leukémií CNS se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají zdokumentované vymizení leukémie CNS a nejsou aktivně léčeni intratekální chemoterapií.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny.
10. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
11. Má aktivní nekontrolovanou infekci vyžadující systémovou léčbu (virovou, bakteriální nebo plísňovou). Vhodné jsou pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky.
12. Má počet bílých krvinek > 30 x 109/l. POZNÁMKA: Leukaferéza a hydroxymočovina jsou povoleny ke splnění tohoto kritéria a měly by být zastaveny ≥12 hodin před zahájením léčby ve studii.
13. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
16. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
17. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
18. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
19. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Kohorta č. 2

1. Byl léčen hypomethylačním činidlem pro preexistující myeloidní poruchu, jako je myelodysplastický syndrom (MDS) nebo myeloproliferativní novotvar (MPN).
2. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby preexistující myeloidní poruchy, jako je MDS nebo MPN.
3. Nesplňuje podmínky pro léčbu standardním cytarabinem a antracykliny nebo podobnou intenzivní indukční chemoterapií kvůli komorbiditám nebo jiným faktorům nebo není ochoten podstoupit intenzivní indukční léčbu.
4. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
5. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
6. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
7. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

8. Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů nebo růstové faktory během 1 týdne před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku předchozího podání činidlo.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
9. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
10. Má známou aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s dříve léčenou leukémií CNS se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají zdokumentované vymizení leukémie CNS a nejsou aktivně léčeni intratekální chemoterapií.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny.
12. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
13. Má aktivní nekontrolovanou infekci vyžadující systémovou léčbu (virovou, bakteriální nebo plísňovou). Vhodné jsou pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky.
14. Má počet bílých krvinek > 30 x 109/l. POZNÁMKA: Leukaferéza a hydroxymočovina jsou povoleny pro splnění tohoto kritéria a měly by být zastaveny ≥12 hodin před zahájením léčby ve studii.
15. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
17. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
18. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
19. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
20. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
21. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.